【研报】布局CAR-T与TCR-T细胞治疗，挖掘千亿市场“驱动因素”──精准医疗系列深度报告（一）上篇
报告导读
肿瘤免疫治疗中CAR-T与TCR-T是近年来肿瘤治疗的研究重点，吸引了各方面关注，去年资本市场表现优秀。国际药企CAR-T与TCR-T临床结果的公布会给市场以强烈的刺激，从而带动国内资本市场的投资热度，因此建议投资者积极关注国际药企以及国内公司CAR-T与TCR-T的临床结果公布。
投资要点
治愈肿瘤最大希望CAR-T与TCR-T，潜在市场超千亿
肿瘤免疫治疗是近几年在肿瘤治疗上最大的突破。CAR-T与TCR-T作为免疫治疗的最新和最有效的技术，吸引了国内外广泛关注。CAR-T已经在血液肿瘤上显示出治愈肿瘤的潜力，但是在实体瘤的治疗上还有待进一步研究。与CAR-T相比，TCR-T在实体瘤治疗上效果突出。相信随着这两种技术的不断进步将给肿瘤治疗带了新的希望。
肿瘤是人类健康第一大杀手，抗肿瘤药物占药物市场最主要份额。CAR-T与TCR-T作为免疫治疗的最新技术，市场空间巨大，我们预计我国的CAR-T市场空间至少在1000亿以上。
国际公司领先，国内公司紧随
国际上CAR-T研发如火如荼，国际药企临床结果更是行业催化剂，带动整个资本市场。TCR-T技术在国外研究较热，国内市场较为冷淡。我们判断随着TCR-T国外药企临床数据的披露，国内资本市场会越来越重视TCR-T技术。
A股上市公司积极布局CAR-T细胞治疗，国内初步临床结果表现不错，包括：安科生物（博生吉）、佐力药业（科济生物）、姚记扑克（上海细胞治疗工程中心）等，其中安科生物（博生吉）发展势头喜人。A股上市公司积极布局TCR-T的有：香雪制药、姚记扑克，其中香雪制药在TCR-T上处于国内领先水平。
市场驱动因素–国际临床进展、国际重要会议
国际重要会议的召开，伴随着大量实验数据和临床数据的披露，利好整个细胞治疗行业。我们市场首次详细梳理了国际重大会议时间和临床结果预期披露时间，作为投资人的重要参考。
近期，4月16-20日的AACR2016会议、5月4-7日的ASGCT2016会议、以及6月3-7日ASCO2016会议，预计会有CAR-T与TCR-T重要的临床数据或学术重大进展公布，可能成为国内细胞治疗公司强力的催化剂，建议投资者积极关注。
目录
1、免疫治疗：肿瘤治疗的未来
2、CAR-T&TCR-T:免疫治疗的最有利武器
3、关注CAR-T&TCR-T临床进展，把握市场关键驱动因素
免疫治疗：肿瘤治疗的未来
肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并将免疫细胞和效应分子输入宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤，抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显著优势，成为继传统疗法（手术、放疗和化疗）和靶向疗法（小分子靶向药和单克隆抗体药）后最具前景的研究方向之一。
近几年，有关肿瘤免疫治疗的好消息不断传来，以CAR-T和TCR-T为代表的细胞治疗也是大爆发阶段。嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）修饰的T细胞是当前过继性细胞治疗技术中两大最新技术，实现了从基础免疫学机制研究到临床免疫治疗应用的转变。因其能够表达人工合成受体并能特异性识别靶细胞，CAR-T和TCR-T正成为振奋人心的癌症治疗方法。《科学》杂志认为肿瘤免疫治疗正在展现足够的前景，而让其能登上2013年度最重要的科学突破的榜首（图1）。《时代周刊》杂志也对肿瘤免疫治疗进行了充分肯定，在2016年4月让其登上了封面（图2）。
1.1肿瘤治疗发展过程与免疫治疗的兴起
肿瘤治疗经历了几个发展阶段：1846年以前无法治疗，当年手术治疗诞生，1950年放疗出现，1965年化疗被首次使用，最近的免疫疗法兴起。
手术：1809年，伊弗雷姆〃麦克道尔在没有用麻醉的情况下切除了一个卵巢肿瘤，这是在美国进行的第一例腹部手术，并且提供了肿瘤肿物可通过手术治愈的证据。费希尔提出，乳腺癌肿瘤细胞可早期进入血流和淋巴组织，淋巴结受累是疾病全身扩散的一个征象。乳房根治术要么切除得太多，要么切除得太少：对于小肿瘤太多，对于已经转移的大肿瘤则太少。然而，在20世纪的前半叶，外科是唯一选择，只有少数患者可通过单纯外科切除肿瘤而被治愈。
放疗：1928年，有人显示通过分次放疗可治愈头颈癌，这是该领域的一个里程碑。现代放疗始于1950年钴远程治疗的引入。自此以后，在计算机（技术）进步的辅助下，该领域受到技术进步的推动，这些技术可以让治疗放射医师将射束能量精确地投送至肿瘤，并且保留放射射束途径上的正常组织。与外科一样，放疗已变得更有效而并发症较少，并且可与其他治疗联合使用。显而易见的是，无论切除术有多彻底，或放疗有多好，或给予的剂量有多大，但外科、放疗或两者联合后的治愈率趋于平稳。所有癌症仅约1/3可通过单纯或联合使用这两种治疗方法而被治愈。
化疗：1943年在耶鲁用氮芥治疗淋巴瘤和1948年法伯报告叶酸拮抗剂可诱导儿童期白血病暂时缓解。此后，癌症化疗的使用（尽管笼罩在争议中）认真地开始了。当时，缺乏药物可治愈任何癌症的原理论证，而外科和放疗已建立了这种原理论证。重大进展发生于20世纪60年代中期，有可靠证据表明儿童期白血病和成人晚期霍奇金病可通过联合化疗而被治愈。到1991年，由于多种有效化疗药物和激素治疗的可用、早期诊断工具的改进以及智能设计的临床试验，乳腺癌所致死亡率开始下降，这一趋势一直持续（至今）。传统化疗药物优缺点明显：在短时间内可将病情控制的很好。由于化疗药物毒性强，在人体内的杀伤没有特异性，因此对人体正常细胞与组织的毒副作用是限制化疗药物进一步在患者体内使用的最大障碍。而患者因为化疗毒副作用，对于化疗的剂量有明显的限制，同时不能重复接受化疗，最后肿瘤往往会迅速吞噬患者生命。
靶向疗法：是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。靶向治疗的特点是：只杀死肿瘤细胞，不影响正常细胞。靶向治疗包括小分子靶向药物和单抗。小分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平来逆转这些恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。单抗：诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞。但靶向药物存在不足：主要有分子靶向药物有效性低，某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。
免疫疗法：肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。包括药物免疫治疗与细胞免疫治疗。1976年，T细胞生长因子（后来称为白介素-2）的描述是一个开创性发现，该发现刺激了对实验性癌症和人类癌症的细胞免疫反应的广泛研究。1985年，有人描述了用白介素-2后人类转移性黑色素瘤和肾癌持久消退。1992年，IL-2获准用于治疗转移性肾癌，1998年，获准用于治疗转移性黑色素瘤。此后，免疫调节剂[例如伊匹单抗（ipilimumab）]的研发、细胞转移疗法的发展和基因工程淋巴细胞治疗癌症的应用，为免疫疗法能够介导癌症消退提供了额外证据。初步的临床研究表明免疫疗法在晚期肿瘤种效果显著。耶鲁大学等机构研究表明，接受百时美施贵宝免疫检验点单抗nivolumab治疗后，出现了令人印象深刻的长期生存数据，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。纪念斯隆-凯特琳癌症中心在对16名晚期成人急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者进行的CAR-T细胞疗法结果显示，所有患者的整体完全缓解率为88%，远远高于补救性化疗的完全反应率。
WHO最新发布的《2014年世界癌症报告》，2012年全球共新增癌症病例1400万例，并预计仍将逐年递增至2025年，年新增癌症病例可能达到1900万人，而2035年预计将达到2400万人。2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的1/5，癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的1/4。2014年全国肿瘤防治办发布《中国肿瘤统计年报》在癌症的治愈率上，目前发达国家已达65%，我国仅有25%左右。一般癌症若早期发现，治愈率可以达到65%以上，目前由于我国受到癌症普查系统的限制，很多癌症并不能被及时发现，而等到出现症状后去医院，如果病人接受诊治的科室不对，又容易出现治疗上的偏差。即使是发达国家，仍然有35%的癌症不能被治愈；我国癌症治愈率只有25%。由于我国居民定期体验和癌症筛查意识低，造成癌症发现大多是晚期。而免疫疗法对晚期癌症的效果明显，是延长患者生存期，提高肿瘤治愈率的最有效手段！
总结：当前，放疗早已与手术、化疗并列成为肿瘤治疗的三大核心手段。但绝大部分恶性肿瘤依靠传统的三种方法是无法治愈的，这就寄希望于新兴的免疫疗法！
1.2免疫治疗：消灭癌症的希望
肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。传统免疫治疗既有对免疫系统的一般刺激作用（包括使用的细胞因子和免疫调节剂），也有技术上的免疫疗法（如LAK、CIK等细胞治疗），但实际疗效始终没有质的突破。随着CAR-T和TCR-T技术的发展，使得免疫治疗焕发新春。
1.2.1免疫系统是怎么样杀死肿瘤的？
免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从体内清除改变了的宿主成分。机体存在着抗肿瘤的免疫机制，当免疫监视功能由于免疫系统自身或肿瘤细胞的原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件。免疫应答是指免疫系统识别和清除“非己”物质的整个过程，可以分为固有免疫和适应性免疫。固有免疫是生物在长期进化中形成的，参与的免疫细胞有：单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、NK细胞、NKT细胞。固有免疫会产生非特异性抗肿瘤的免疫保护作用，同时参与适应性免疫应答的启动和效应过程。适应性免疫，是个体出生后，接触到生活环境中的多种异物抗原，并在不断刺激中逐渐建立起来的后天免疫，也称获得性免疫。适应性免疫系统的B细胞生成高度特异性的应答，开始生产能识别并清除病原体的抗体。吞噬了病原体的先天免疫细胞会激活抗原特异性的T细胞，进一步促进机体的免疫应答。这些B细胞和T细胞具有持久的记忆，可以在日后遇到同样的病原体时产生更快更强的免疫应答。固有免疫和适应性免疫是相辅相成的，两者之间的区别如表2。免疫细胞的来源和分化过程如图4，免疫细胞的分化和成熟，都要受到微环境的影响。
免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的过程包括：肿瘤细胞产生特异性抗原；树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞；未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。其中免疫调节T细胞（Tregcell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用(图5)。肿瘤免疫疗法即通过加强免疫系统在以上各个步骤中对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。
1.2.2免疫疗法分类
根据不同原理疗法应用的时间先后排序，免疫疗法主要包括：非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、肿瘤疫苗等。
非特异性免疫刺激：此类疗法的机理是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，此外Treg细胞也能够增强T细胞活性。此类疗法70年代兴起但由于治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围限制导致应用受限。通过刺激T细胞来增强抗原呈递的药物包括：白细胞介素-2（IL-2）、干扰素α（IFNα）应用于黑色素瘤和肾癌。
免疫检验点单抗：如果免疫系统过于活跃，就会对组织造成损伤或者对自身展开攻击。为了避免这个问题，调节性T细胞（或Tregs）和抑制性细胞参与了进来，它们能分泌抗炎症的蛋白，或者对促炎症的免疫细胞进行直接抑制。[table_page]医药生物行业专题http://research.stocke.com.cn12/80请务必阅读正文之后的免责条款部分此外，被激活的免疫细胞表面还表达有免疫检验点蛋白，这些蛋白可以中和免疫应答。实际上，肿瘤可以利用这些抗炎症通路来躲避免疫系统的攻击，例如增加Tregs或者提高免疫检验点蛋白的表达。阻断这些检验点就可以让免疫应答持续攻击肿瘤。主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一是MHC-多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号。共刺激分子的信号主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，此外为保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞不被过度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，这种抑制性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统（图6和图7）。通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂都可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。已经上市的有负向共刺激因子抑制剂CTLA4单抗Ipilimumab（BMS，2011），Ⅲ期临床表明25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过2年，成为黑色素瘤治疗领域重大突破。PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。免疫检验点单抗会出现与T细胞的过度激活和扩增有关的不良反应，一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。免疫检验点单抗面临的挑战是：其仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递，不能促使T细胞攻击肿瘤。
治疗性肿瘤疫苗：肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原(tumorspecificantigen，TSA)或肿瘤相关抗原(tumorassociatedantigen，TAA)。它可通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、CTL表位肽疫苗等。免疫学家一直想利用疫苗来引发肿瘤特异性的CD8+T细胞的功能，从而消灭肿瘤。针对病毒抗原的疫苗，对于人乳头瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的肿瘤，都有不错的预防作用。但是治疗性肿瘤疫苗，到目前都没有太强的治疗效果。2008年俄罗斯批准的美国Antigenics公司研发的的肾细胞癌疫苗Oncophage，是一种通过辐射灭活的肿瘤细胞，用于在肾癌的早期阶段。2010年，位于美国西雅图的生物制药公司Dendron有个治疗前列腺癌的树突状细胞疫苗，曾因获FDA批准而股票大涨，但又因治疗效果不佳在最近宣布倒闭。
过继细胞回输：过继细胞疗法（ACT）是指通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。过继性免疫治疗最早被应用于黑色素瘤，2008年《新英格兰医学杂志》报道了1例晚期黑色素瘤的患者，经自身CD4+T细胞治疗后全身转移病灶均消失，随访期26个月长期生存。过继细胞疗法主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受体疗法（TCR-T）和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR-T）。其中TCR和CAR分别通过识别抗原-MHC复合物和抗原，能够特异性杀伤各类肿瘤细胞，效果显著。美国宾夕法尼亚大学大学教授CarlJune首创CAR-T细胞治疗，历经20余年已从第一代发展到第四代，第四代CAR-T整合自杀基因和免疫因子等。相比化学药疗法，CAR-T细胞治疗可以看成是“活药“，自身的免疫细胞经过改造增强肿瘤识别和清除能力，还能够不断扩增增强效果。CAR-T细胞治疗的优势包括：HLA非依赖的抗原识别；其靶点包括蛋白、碳水化合物以及糖脂等；快速产生肿瘤特异性的T细胞；最小化自体免疫风险；活性药物单次注射等。因此有广泛应用前景。
总结：免疫疗法主要包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、肿瘤疫苗等。非特异性免疫刺激和免疫检验点单抗都是通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，不能促使免疫细胞攻击肿瘤。肿瘤疫苗它可通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果较差。“巧妇难为无米之炊”，过继细胞疗法增强了杀伤肿瘤的免疫细胞数量，而且CAR-T和TCR-T技术不仅可以特异性杀伤各类肿瘤细胞，还增强了免疫细胞质量，是免疫治疗以后的发展方向。
1.3CAR-T和TCR-T：过继细胞疗法的最前端技术
肿瘤过继免疫疗法是将自身或异体的抗肿瘤效应细胞的前体细胞，在体外采用IL-2、抗CD3单抗，特异性多肽等激活剂进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和预防复发的目的。常见的细胞有：NK细胞、LAK细胞、TIL细胞、DC细胞、CTL细胞、DC-CTL细胞、TIL细胞、CAR-T细胞和TCR-T细胞。我们对细胞治疗的发展过程和不同的细胞治疗方法做了比较（图10和表4），CAR-T和TCR-T技术，作为过继细胞治疗的最新技术，其治疗效果好，副作用低，被广泛推崇。
CAR-T/TCR-T：CAR-T/TCR-T技术就是把识别肿瘤细胞特异靶点的功能基因（源于抗体叫CAR，源于T细胞受体叫TCR）通过geneticengineering方法（相当于体外基因治疗，应用慢病毒Lentilvirus，逆转录病毒retrovirus或mRNA电转）改造患者的T淋巴细胞，让T细胞能够识别肿瘤细胞，成为肿瘤特异性T细胞，用于肿瘤治疗。杀死最后一个癌细胞是癌症治疗的终极目标和难点，目前外科手术不可能完全切除癌组织或细胞，只要有最后一个癌细胞存在体内癌症就可能复发。普通细胞治疗没有靶向性，只有个位数比例的细胞能识别特定肿瘤细胞，因此靶向性是细胞治疗的关键。在CAR-T/TCR-T技术之前，过继细胞疗法大多用的是CIK细胞，由于CIK细胞不具备肿瘤抗原特异性，细胞治疗的疗效不理想，而CAR-T细胞的结构设计中包括识别肿瘤抗原的单链抗体，能识别肿瘤细胞表面完整的分子，解决了靶向性问题，其在病人体内长期存在，具有彻底清除肿瘤细胞的潜力。CAR-T/TCR-T技术的第一篇文章是89年发表的，二十多年后才有明确的临床应用成果。期间CAR-T/TCR-T技术也经历多个关键技术突破，成为体外基因治疗的重要应用。目前，识别CD19靶点的CAR-T可以治愈B淋巴细胞白血病和淋巴瘤，FDA可能在一两年后批准上市。目前研究的重点是CAR-T/TCR-T技术优化：一是开发更高T细胞感染效率的载体系统及相应的GMP生产工艺，二是研发实体瘤特异性的CAR和TCR，用于构造CAR-T/TCR-T。这两点是产业化的前提和目前CAR-T/TCR-T专利大战的焦点。
1.3.1CAR-T技术的大爆发
人体内T细胞虽然十分强大，但其能够杀肿瘤细胞却需要一个最基本的能力，那就是能够识别肿瘤细胞，即“肿瘤抗原特异性”。而传统的细胞过继治疗（ACT）在赋以T细胞肿瘤抗原识别能力上还未能完全达到我们的要求，特别是当肿瘤细胞把丢失或者下调肿瘤抗原成为其免疫逃逸的手段，T细胞识别肿瘤抗原的难度进一步增大，无法杀伤或抑制肿瘤。1989年，以色列ZeligEshhar教授在PNAS上开创性地将识别肿瘤相关抗原（TAA）的抗体用基因工程的方法人为地表达在T细胞表面，以此进行肿瘤的杀伤，谁也没有料到，一个新的肿瘤免疫时代就此开创。
ZeligEshhar教授使得T细胞获得两个新的特征：第一是绕开MHC限制性，第二就是让T细胞具备类似抗体识别抗原的能力。尤其是第二个特质，可以使T细胞不再去识别那些可能会被下调或者丢失的递呈抗原，而是直接识别肿瘤细胞表面与加工递呈没有任何关系的表面分子-TAA。21年后的2010年，宾夕法尼亚大学的CarlH.June教授，用CAR-T技术成功缓解了三位难治、复发的慢性淋巴细胞白血病患者，其中有两位患者现在还处于CR状态。紧接着，2012年，CarlH.June小组又成功缓解了CAR-T世界的小天使EmilyWhitehead（图12），这位5岁患上了急性淋巴性白血病、2次化疗复发，现在家喻户晓，连奥巴马总统都要亲自巴结合影的传奇美丽女孩。至此，CAR-T正式成为了肿瘤免疫疗法中的巨星，它们也是人类历史上第一次能够在患者体内不仅不减少，还会增殖的药物。
美国是全球最早开启CAR-T临床实验的国家，早在2010年以前，美国就已经开展CAR-T的临床实验，并且那时全球CAR-T临床实验主要集中在美国。2013年，中国解放军总医院（301医院）开始注册CAR-T的临床。经过两年的努力，2015年11月，中国本年注册CAR-T临床数目已经超过美国，占全球新注册的CAR-T临床总数的50%。
中国已经成为全球第二大开展CAR-T临床研究的国家（图13和图14）。然而关于中国的CAR-T研究，在火热的背后我们应警惕一些问题的出现。不能否认，中国的科研土壤并不那么“纯粹”，目前如此大规模的开展CAR-T项目，最大的问题是如何保证研究的质量。有关部门应当做好监督作用，杜绝一些并没有CAR-T研究实力而盲目跟风的科研机构和医院。此外，中国的CAR-T研究一定要做好有价值的专利申请，并且积极参与国际CAR-T标准的制定。不然CAR-T技术再好，在今后的商业应用方面永远受制于人。
1.3.2TCR-T技术的曙光与机遇
2006年，Rosenberg等在《science》发表了第一例在黑色素瘤病人中进行的TCR基因转染T细胞治疗的1期临床实验结果。该研究通过逆转录病毒载体将MART-1抗原特异的TCR基因转入患者外周血淋巴细胞，再将淋巴细胞回输病人体内。结果表明，17例病人中有2例出现了明显的肿瘤消退。此后，以NY-ESO-1特异性TCR基因转染T细胞在以黑色素瘤患者为对象进行的临床试验中也获得了类似结果。近两年，随着细胞治疗行业的飞速发展，TCR-T细胞治疗已经进入临床应用，并取得了较好的疗效。
深圳市第二人民医院获悉，该院肿瘤二科(肿瘤生物治疗科)与来自美国的“孔雀团队”合作，引进TCR-T细胞治疗新技术治疗晚期肺癌，获得初步成功。44岁的窦女士就是TCR-T这一技术的第一位受益者。2012年窦女士不幸患上肺癌，由于肿瘤位臵靠近大血管，不具备做手术的条件，而且经过几次化疗后仍没有效果，医生当时认为她只剩下6个月的生命。就诊时的CT检测发现，她右侧胸腔已经被肿瘤及肿瘤阻塞的肺组织和胸水占满，右肺已经完全失去功能，肝脏上也出现了多个转移瘤。田耕与王明军教授一起为她制定了TCR-T治疗方案，2015年11月5日开始第一次TCR-T治疗。令人鼓舞的是，患者胸痛明显减轻，止痛药只要吃一半的量，气短消失，咳血也停止了，肿瘤标志物下降超过一半。治疗后1个月复查CT看到肿瘤明显缩小、胸水显著减少，治疗前完全阻塞的右肺也部分张开了，肝上的肿瘤也缩小了。目前窦女士已经接受了第二疗程的治疗，能否痊愈还要看接下来的治疗是否顺利。据了解，实体肿瘤的细胞免疫治疗是当前免疫治疗的研究热点和竞争最激烈的领域之一。该院经过文献检索，国际上有TCR-T治疗黑色素瘤、滑膜肉瘤和预防多发性骨髓瘤复发的研究报道，但其它病种未见报道。此次治疗的成功标志着该院在世界上首次应用TCR-T细胞治疗肺癌并取得了良好的疗效。该院肿瘤二科(肿瘤生物治疗科)与“孔雀团队”目前正在开展针对多种实体肿瘤的临床研究，希望在这一领域取得突破。
TCR-T具有巨大的客观需求：现有的治疗方法无法完全满足临床需求。以CAR-T为主的细胞免疫治疗在血液肿瘤中取得了优异的进展，但是在实体瘤方面依然需要更大的研发投入。因此，TCR-T作为一种对实体瘤有很好作用的细胞免疫疗法有极大的发展前景。
肿瘤细胞治疗产业越来越重视TCR-T细胞技术：细胞免疫巨头们在TCR-T的研发方面有大量的投入，例如Juno/Kite等公司，他们不仅开发着熟知的CAR-T类产品，也已经开发了TCR-T类细胞产品。注册的TCR-T临床研究数量，和CAR-T数量相当。从2010年以来，CAR-T的研究数量急剧增加，但是由于TCR-T安全性问题，2012年之后，TCR-T临床研究放缓，我们相信，随着安全性问题的解决，后续临床实验会大量开展起来（图15）。然而在国内，TCR-T细胞技术并没有被完全重视起来。相比较CAR-T项目，国内研究的火热，在国外被重视的TCR-T项目，在国内比较冷淡，这是挑战，更是机遇（图16）。
1.4CAR-T&TCR-T市场潜力巨大
肿瘤作为人类健康的第一大杀手，患病比例高，患者人数多是其一大特点。肿瘤在世界范围内是第二致死因素，而在我国名列第一。抗肿瘤药物的市场远远大于其余疾病的药物市场。然而，抗肿瘤药物并没有特别好的效果，CAR-T和TCR-T作为治愈肿瘤的希望，其市场空间巨大。
1.4.1肿瘤：我国人口首位死亡原因
肿瘤已经成为我国人口首位死因。据世界卫生组织的一项全球疾病负担研究显示，自1990年到2013年，癌症死亡率从12%上升至15%，已经成为仅次于心血管疾病的高死亡率疾病。而在我国，癌症已经超过心血管疾病，成为城市和农村居民的第一位死因。在过去的30年，中国癌症死亡率增加了80%。1982～2010年，中国城市和农村居民的主要死亡原因均为恶性肿瘤、脑血管疾病、心脏疾病、呼吸系统疾病、损伤和中毒。1982年城市人口首位死亡原因为脑血管疾病，1983～1986年被变成心脏疾病，自1987年恶性肿瘤导致的死亡率排首位，1999年明显增加，直至2010年一直处于高水平。与城市人口情况类似，恶性肿瘤和心血管疾病导致的死亡率自2003年起逐渐增加，2010年分别成为第一位和第二位死亡原因，其水平几乎相同（图17）。
全世界范围内，肿瘤患者数量在不断增加。最新的《世界癌症报告》显示，2012年全世界有1400万新癌症病例，癌症死亡人数820万。与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最常见癌症依次为肺癌（180万，13%）、乳腺癌（170万，11.9%）和结直肠癌（140万，9.7%），最主要致死癌症为肺癌（160万，19.4%）、肝癌（80万，9.1%）和胃癌（70万，8.8%）。该机构根据现有数据预计，由于全球人口增长和老龄化，到2025年前，全球每年新增癌症病例数将高达1930万例。2012年，中国新诊断癌症病例307万，占全球总数的21.8%。癌症死亡人数约220万，占到全球癌症死亡人数的26.9%。这些数字略低于中国本国2012年的统计数字。从全世界范围来看，现在发病率最高的癌症是肺癌，2012年新增肺癌病例180万，死亡人数159万，其中超过1/3出现在中国。吸烟、长期暴露于空气污染和所在工作场所暴露于致癌原是肺癌风险增加的主要原因。在其他癌症中，全球约50%的新增肝癌和食道癌病例出现在中国。在肝癌和食道癌的死亡病例中，中国分别占到约51%和49%。2012年中国新诊断的胃癌病例和胃癌死亡人数同样占全球的40%以上。肺癌、食道癌和胃癌是中国人最常罹患的三大癌症，预计到2030年，中国癌症发病人数将翻番。
美国预计2016年肿瘤新发病例168.5万例，死亡病例59.6万例。2003-2012年，女性肿瘤发病率平稳；2009-2012年，男性肿瘤发病率以每年3.1%的速度下降，主要得益于近期前列腺癌检出率快速降低。1991年以来，美国癌症死亡率持续下降近23%，相当于在2012年就有170多万人避免死于癌症。尽管取得如此大的进步，但是肝癌、胰腺癌及子宫内膜癌的死亡率仍然很高。2012年，肿瘤是美国第二大致死因素，目前随着心血管死亡率的降低，肿瘤已经成为美国21个洲首要致死因素。前列腺癌是男性第一高发恶性肿瘤，占2016年美国男性新发肿瘤的21%。乳腺癌是女性第一高发恶性肿瘤，多达24.7万例，占全年女性新发病例29%。女性肺癌及结直肠癌发病率与男性相当。肺及支气管肿瘤是男性及女性第一大致死性恶性肿瘤，占2016年死亡病例25%以上。
根据2015年全国肿瘤登记中心收集的全国各登记处上报的2012年恶性肿瘤数据估计，中国2012年新发恶性肿瘤病例约358.6万例，死亡病例218.7万例。全国恶性肿瘤发病率为264.85/10万（男性289.30/10万，女性239.15/10万），中国人口标化率(中标率)为191.89/10万，世界人口标化率(世标率)为187.83/10万，累积率（0～74岁）为21.82%。肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、女性乳腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、脑瘤和胰腺癌是我国主要的恶性肿瘤，约占全部新发病例的75%。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、白血病和淋巴瘤是主要的肿瘤死因，约占全部肿瘤死亡病例的80%。
根据最新数据分析，我国预计2015年有新发恶性肿瘤病例数429.2万，相当于平均每天新发12000例癌症，有281.4万癌症死亡病例，相当于平均每天7500人死于癌症。男性所有肿瘤发病率2000年至2011年略显稳定（年增长0.2%），女性增长显著（年增长2.2%），男性和女性癌症死亡率从2006年以来出现显著下降（分别年降低1.4%和1.1%）。虽然有这种好的趋势，但由于人口老龄化和人口基数的增长，癌症死亡例数从2000年到2011年还是增长较显著的（从51090增长到88800）。男性五种最常见肿瘤依次肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和结直肠癌，这五种癌占所有癌症病例的2/3；女性最常见肿瘤依次乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和食管癌，占所有癌症病例的60%，乳腺癌占所有女性癌的15%。
我国男性和女性肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌五种最常见癌死亡病例占所有癌死亡病例的3/4。男性四种肿瘤（结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病）死亡率上升，肺癌、膀胱癌和脑瘤死亡率保持稳定；女性三种肿瘤（乳腺癌、宫颈癌和卵巢癌）死亡率升高，结直肠癌、肺癌、子宫癌、甲状腺癌死亡率保持稳定。男性和女性中胃癌、食管癌、肝癌死亡率均有所下降，但肺癌死亡率未出现下降，仍雄踞癌症死因之首。男性和女性肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌五种最常见癌死亡病例占所有癌死亡病例的3/4。中国人的癌一般预后较差，生存期较短，美国除了肺癌主要常见癌都预后较好，前列腺癌和乳腺癌的高发病率也很大程度上是早诊和筛查带来的，正是这种癌谱分布的差异使得中国总体癌症死亡率显著高于美国等西方国家。
总之：目前全球肿瘤的发病率和死亡率都居高，成为威胁人类健康的第一杀手。中国肿瘤的发病率和死亡率要高于全球平均水平。近几年，肿瘤发病率和死亡率持续增高，预计后续肿瘤发病人数还会继续增加。
1.4.2抗肿瘤药物市场巨大
抗肿瘤药物市场持续快速增长，已是份额最大药物类别（图28）。IMS数据显示，2010～2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，其中以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%；2014年，全球抗肿瘤药物市场规模为1000亿美元，2020年将增至1500亿美元，复合增速为6%（图29）。随着小分子蛋白酶抑制剂和单抗药物等的推动，特别是近年来免疫治疗有望成为抗肿瘤的主流方法，未来全球抗肿瘤药物市场规模将会持续扩张。
从全球抗肿瘤药物市场销售额的结构来看，单克隆抗体和蛋白酶抑制剂类产品主导了抗肿瘤市场，两者占整个抗肿瘤药物市场65%，而传统药物由于价格低廉导致销售额占比较低。相反，国内抗肿瘤药物市场与全球市场相比显得相对保守，在国外市场单抗药物已主导整个市场，而国内市场还是传统药物一统天下，烷化剂类和抗代谢类药物占比超过30%。这可能的原因有：新药进入国内市场较晚，还未普及；经济水平达不到。相信随着大量药企对药物的研发、生产成本的降低、国内临床实验速度的加快，国内市场会向国外市场靠拢。
总之：肿瘤在全世界范围内，患者人数众多，治愈率低。抗肿瘤药物的市场远远大于其余疾病的药物市场，而且抗肿瘤药物销售额逐年递增。国外单克隆抗体和蛋白酶抑制剂类产品主导了抗肿瘤市场，而国内依然使用的是烷化剂类和抗代谢类药物。相信随着CAR-T和TCR-T研究的深入和产品的上市，能在抗肿瘤药物中，占据相当一部分份额。
1.4.3CAR-T&TCR-T细胞治疗市场规模预期
肿瘤作为人类疾病第一大杀手，其治疗药物占据了药物市场的最高份额。近几年，肿瘤发病率和死亡率持续增高，预计后续肿瘤发病人数还会继续增加。抗肿瘤药物的市场也会逐年递增。之前，在国外市场单抗药物已主导整个市场。随着CAR-T和TCR-T细胞治疗技术的不断突破，相信CAR-T和TCR-T细胞治疗将占据抗肿瘤市场的重要份额。
国内开展细胞治疗的医院上千家，主要以CIK、DC-CIK低端技术为主，费用按每例3万、每年20万例，普通细胞治疗市场规模60亿元。由于普通细胞治疗的靶向性差，无显著治疗效果，已被国外所淘汰。然而，在国内由于普通细胞治疗的临床风险较小，能部分提高患者免疫力，作为辅助治疗也有较大市场。从技术的发展角度看，CIK、DC-CIK肯定会退出其作为治疗技术的角色，随着更多肿瘤靶点的开发以及技术改进，CAR-T和TCR-T细胞治疗将成为主流的肿瘤治疗手段。
按照患病人数计算：
美国预计2016年肿瘤新发病例168.5万例，死亡病例59.6万例。据报道美国CAR-T细胞治疗费用为30-50万美元/人，治疗过程14天，国外机构预测CAR-T细胞治疗市场空间超过1000亿美元。考虑到CAR-T和TCR-T细胞治疗在未来实体肿瘤治疗可能取得的突破，将打开更加巨大的市场空间。
中国人口之众使得国人的数据对全球癌症防控意义重大，几乎22%的全球新发癌症病例出现在中国，27%的癌症死亡病例在中国。国内以30万人民币费用，每年429.2万新增肿瘤患者10%的治疗比例估算，中国CAR-T和TCR-T治疗的潜在市场超过1000亿元。2015年10月9日，国家癌症中心主任陈万青带领团队在国际著名癌症专业期刊《癌症通讯》(CancerLetters)上首次发布了我国居民癌症统计数据。结果显示，我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万，总体5年癌症患病率为556/10万。以30万人民币费用，10%的治疗比例估算，中国CAR-T和TCR-T治疗的潜在市场超过2000亿元。
根据适应症测算：
根据《肿瘤临床杂志》的统计，白血病和淋巴癌这两类血液肿瘤在美国的每年新增病例大约为3.8万人，潜在市场规模约为$110亿。如果考虑部分患者不适合接受CAR-T疗法以及渗透率的因素，市场空间预计在$50亿左右。
中国每年新增血液肿瘤患者8万人左右，按30万元计算市场总量达到240亿元，即使治疗比例仅10%也达到24亿元。另外，我国5年内诊断为癌症且仍存活的白血病患者人数为11.73万人、淋巴癌患者人数为15.76万人。考虑到CAR-T对血液瘤的突出疗效，按国内每人30万人民币的治疗费用，10%治疗比例计算，CAR-T疗法在这两大血液瘤的潜在市场规模就超过了80亿元。
目前CAR-T疗法临床进展最快的是诺华的CTL019，主要针对急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者。美国每年6250例新增ALL中大约3750例（60%）为20岁以下青少年患者。按$30万/人计算，每年潜在市场规模大约为$10亿。诺华CTL019针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的适应症2017年可能获批上市。DLBCL是最常见的NHL，约占31%，FL约占NHL的22%。
说明：常见的血液肿瘤主要包括各类白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤。白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他组织和器官，同时正常造血受抑制。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。临床上常将白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML，以往称为急性非淋巴细胞白血病）、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等。淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴随发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）两类。
1.5政策标准化逐渐开始
美国将医学干预药物分为三大类：小分子药物、大分子药物和细胞药物（以细胞做基础的治疗性分子，即细胞治疗），也就是说，美国把细胞治疗看作是与小分子药物、大分子药物鼎立的治疗手段，但是细胞药物是一种“活的”成分，它的监管模式、推广和传统药物不同，监管较为困难，导致形成了一种“技术领先、监管落后”的局面。无论欧美还是中国，一方面希望能够进行免疫细胞的研究，一方面又对细胞疗法的临床以及上市持有相对谨慎的态度。这种“既鼓励又严管”的态度从干细胞药物研发的政策上也可见一斑。
反观国内。2009年，卫生部颁布了《医疗技术临床应用管理办法》以及《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》将免疫细胞治疗技术纳入可以进入临床研究和临床应用的第三类医疗技术。然而后续的《自体免疫细胞治疗技术管理规范》仅出台了征求意见稿，正式稿迟迟没有出台。2015年5月10日，国务院印发了《关于取消非行政许可审批事项的决定》（国发„2015‟27号），取消了第三类医疗技术临床应用准入审批。7月2日，卫计委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批，细胞免疫治疗并未列入“限制临床应用的医疗技术”清单，也就是说，该项从此可以按照《医疗技术临床应用管理办法》进行管理。类比干细胞管理政策，今年以来卫计委推出了《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，对国内干细胞临床研究进行了从严管理，干细胞研究必须阳光化、规范化。我们认为，未来卫计委也会推出类似的规范化政策以针对当下如火如荼遍地开花的免疫细胞治疗。长远来看，从严的政策是利好，药品或者医疗技术只有在严格监管下才能真正成为标准化疗法。
未完待续，每天一篇，大家敬请期待！