摒弃误区：不是所有的PD-1都能治胃癌！

2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，晚期或转移性胃癌治疗迎来重大喜讯——一项名为CheckMate -649的临床研究结果证实，纳武利尤单抗（O药）联合化疗，对比单独化疗，用于胃癌与食管癌一线治疗，可显著提升总生存期（OS）和无疾病进展生存期（PFS）。

什么是一线治疗？

通俗来讲，就是患者确诊后首次治疗所采取的治疗方案。

由于很多晚期或转移性的胃癌患者，会因为病情恶化，没有办法耐受后续的治疗，所以一线治疗是胃癌患者取得疗效的最佳机会，也可以说是决定患者生存获益和后续治疗效果的关键因素。

在针对胃癌一线治疗的传统方案中，HER2靶向药对HER2阳性的患者具有一定疗效，但HER2阳性的患者仅占12%-13%[1]。化疗则是大部分患者的标准一线治疗，但一般只能带来不足1年的生存获益。

这样缺药少药的现状，足足僵持了十年，没有任何实质性进展。所以，CheckMate -649研究的突破性成功，意味着晚期或转移性胃癌患者终于盼来了救命的新希望！

在具体分享这一令人振奋的成果之前，首先想为大家纠正一些常见误区，希望大家能够理性、正确地了解PD-1抑制剂用于胃癌的治疗。

如果有临床研究证实，O药联合化疗用于晚期胃癌一线治疗生存获益显著，是不是意味着其他PD-1抑制剂也能？

回答：不能！

不同的PD-1抑制剂分子结构不同，需要通过各自通过III期临床研究来证实其疗效。

事实上，在O药联合化疗取得成功之前，其他在胃癌一线，甚至是二线开展过的III期临床研究的PD-1/PD-L1抑制剂，全部都以失败告终，无一幸免。

这就很直观地说明了，不是所有PD-1/PD-L1抑制剂都对胃癌有效。

既然要用临床研究来证实疗效，那也有1B期研究证实了另一个国产的PD-1抑制剂联合化疗一线治疗胃癌的客观缓解率（ORR）很高，达到近100%。1B期研究和III期研究是一样的吗？

回答：不一样！

首先，1B期研究和III期研究不是一回事。

1B期单臂临床研究主要是评价药物不同剂量用于患者的耐受性和安全性，是为了给II期，III期研究“作铺垫”，一般只需纳入十几至二十名患者。

III期临床研究则是一个药物能否获批适应证的最终“大考”，在实验设计、患者规模等方面的要求要比IB期高得多，一般至少需要数百名患者。

其次，客观缓解率（ORR）指的是肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例，是评估药物【近期疗效】的指标。ORR达到近100%，在小型研究中是比较常见的。但在实践中，胃癌种类繁多，每个人的病症都不同，即便小部分人群获益，也不能证明一定适用于大部分患者，还是需要看后面更大患者数量的研究成果。

CheckMate -649研究是迄今为止在胃癌领域及开展的规模最大、全球多中心、对照的III期临床研究，纳入了超过2000名的患者。其主要研究终点——总生存期，是指患者从随机化入组，到因任何原因导致死亡的时间。这也是被大多数III期肿瘤临床研究采用的最佳疗效终点。

从学术的角度，一切不谈临床试验分期、数据维度，粗暴地比较两个独立的研究中的数据，都是非常不科学的，也没有意义。

在一些微信群里或者公号上，看到有个别胃癌患者用没有获批的PD-1抑制剂治疗，也有成功的案例。是不是可以考虑试一试？

回答：不可以！

医学是严谨的科学。

一方面，前面提及了，在O药联合化疗成功之前，有多个其他的PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌一线的研究也都进行到了III期，正是因为它们在先前的I期、II期研究中表现出了有疗效的“苗头”。但到了最后起决定性作用的III期研究时，却都功亏一篑。

经历过I期、II期临床研究的PD-1抑制剂都不能被确证疗效，更何况只有个别成功案例的PD-1抑制剂。

另一方面，如今，市场上针对各癌症种类已经获批的PD-1抑制剂很多。国家卫健委就规范用药要求颁布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，要求患者必须严格遵循适应证用药，不可随意超适应证用药、替换用药；特殊情况下，抗肿瘤药物可以采取合理用药的方式，具体使用采纳的根据，依次为：其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。

就我国胃癌创新治疗药物的现状，目前只有O药获批用于胃癌三线及以上适应证，胃癌患者若考虑使用免疫治疗，必须谨遵该适应证并遵医嘱用药。

理清了这些知识点以后，我们不妨再来看看，成功冲击晚期胃癌一线治疗的大型III期临床研究CheckMate -649，交出了怎样的答卷：

试验规模：CheckMate-649整体共纳入了2032例患者，涵盖东西方各个人种，其中中国患者的比例达13.4%；

试验设计：研究对比了O药联合化疗对比单独化疗在晚期胃癌一线治疗中的疗效，并将两大肿瘤最主要的疗效评判标准——总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）同时设定为主要研究终点。

试验结果：

• 在肿瘤PD-L1高表达（即综合阳性评分（CPS）≥5）的患者中，O药+化疗的总生存期为14.4个月，显著高于化疗的11.1个月；也同时取得了显著的无进展生存期获益（7.7个月 vs 6.0个月），同时到达了研究的两大主要终点。

• 在参加试验的所有患者中，O药联合化疗也都显著提升了总生存期（13.8个月 vs 11.6个月）。

• 安全性：研究中，O药联合化疗的安全性与已知的安全特性一致，不良反应可控可管理。

总结一句话：PD-1抑制剂治胃癌是否行，必须看证据——临床数据、诊疗指南、获批情况就是最好的指向标。

最后，“胃”你总结一下：

目前，在中国已经获批的胃癌免疫药物只有纳武利尤单抗（O药），获批的适应证是既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌胃癌，也就是俗称的胃癌三线治疗。

这项获批是基于名为ATTRACTION-2的临床研究，该研究结果明确了胃癌免疫治疗在东亚人中的有效性及安全性，也使O药成为了迄今为止唯一经III期临床研究证实，能够为中国的晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。

而在胃癌的前线治疗方面，国产的PD-1药物都还没有III期临床研究数据发布。多个进口的PD-1/PD-L1药物则已经陆续发布了在胃癌一线的III期临床研究结果。截止到目前，只有O药联合化疗用于胃癌一线治疗的研究取得了成功。

参考资料：

中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会等，HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016 版)，临床肿瘤学杂志.2016,21(9):831-839.