杨璐菡自爆差点未能哈佛毕业，称研究方向转变是非洲猪瘟冲击下的缓兵之计
杨璐菡是中国杭州启函生物科技有限公司的首席执行官，他们最大的目标是制造出世界上第一个可以移植到人体里的猪器官。同时，她也想在中国扶持一些更具有创新性的科研项目。在接受 Nature 的采访中，她讲述了在美国和中国的工作经历，为什么要进行公司转型，以及对于基因编辑伦理上的一些看法。
Nature：跟我们谈谈你现在的工作。
杨璐菡：2017 年，我回中国创办了一个新的生物科技公司，想进一步的拓展我在 eGenesis 一直做的研究（eGenesis 是我和基因学家乔治·丘奇一起在麻省创办的公司）。对于能把我在美国做的研究带回中国这件事，我很激动。我们正在通过 CRISPR，一种基因编辑技术去编辑猪的器官，使其能够被移植到人体中。我们称这个技术为异种移植。同时，我们也尝试着为了癌症免疫疗法去编辑和修改细胞。我觉得把两个国家的资源整合起来，可以进一步的拓展我们的研究和基因编辑领域的边界。
图|异种移植（来源：FDA）
在人们谈论有创新性的中国公司的时候，大家总会想到阿里巴巴、腾讯或者字节跳动，他们是代表电商或者社交媒体的互联网公司。
但是我觉得中国的人才储备足以支持我们做更多，而不是局限于抖音这样的软件。
当我在中国读大学的时候，生物医学领域的就业前景并不是很好，当时这个行业还没能起步。 现在，我们逐渐有了生物医疗方面的公司，但是他们都很小。也正是因为这一点，我才创立了启函，我想让它成为生物科技领域的巨头。
Nature：搬回中国的感觉如何？
杨璐菡：对我来说，当初回中国就像是一个反过来的文化冲击。我从未在国内工作过。我在四川长大，北京读本科，2008 年去了哈佛医学院开始了人体生物和转化医学的博士生涯。
所以对我来说，很多东西都是陌生的。比如说，在美国，eGenesis 的管理团队已经有数十年的经验。而在中国，管理人员的人才库还在一个很初期的阶段，所以我承担了很多不同的责任。
但是，没有业界的标准去告诉你如何组建公司也是一个机会。在美国，企业结构是固定的，留给你去优化和创新的空间就非常小。中国则更加灵活，在这里我们可以去尝试各种风格和模式的公司，这给我寻找更加高效的管理方法提供了极大的帮助。
Nature：你的研究都有哪些进展？
杨璐菡：2018 年，非洲猪瘟（ASF）传到了中国。它当时几乎杀光了全国所有的猪，同时也杀光了我们做异种移植实验的必需品。
直观一点来说，在 ASF 之前，我们每年会培育 400 个小猪仔用于每年的移植实验。 为了达到这个数字，我们需要上千头适龄母猪。从每个猪的卵巢里，提取十个卵子，然后人工将其变成胚胎。这些胚胎则会在基因改造后被植入到代孕母体。生产一头可以用的猪则需要在每一个代孕母体里植入至少 200-400 个胚胎。
这不是一个高效的过程。很多胚胎都不会活过最初的那段时间，就算度过了，也很有可能流产。即使是出生成长为小猪，也很有可能活不到实验需要的年龄。所以，我们真的需要很多的猪。
ASF 病毒完全打断了整个供应链，所以最近一段时间，我们的研究方向不得不先转到其它方面，直到我们可以确定能够得到足够的猪为止。
Nature：你们现在的专注点在哪里？
杨璐菡：我们现在专注于利用 CRISPR 去生产非定制型的血癌药物。目前来说，细胞疗法是根据每一个人去订制的，这个定制的过程代表了细胞疗法的价格都十分昂贵。一般来说，细胞疗法需要收集病人的血液，然后通过改造，让病人的免疫细胞去识别和攻击体内的癌症细胞，接着在把改造后的血液输回病人的身体里。一个病人一次输血的价格可以高达 500,000 美元。
图 | 传统的细胞疗法
在启函，我们正在尝试异体细胞疗法，这样可以利用捐献的鲜血，而不是病人自己的血。这些基因改造后的细胞可以从冰箱里拿出来后直接输入病人的体内，然后去攻击癌症细胞。这样，整个流程会变得快很多，也可以扩大生产规模，最主要的是价钱会远远低于传统的细胞疗法。
为了制造这种非定制型疗法，我们需要攻克两个难题。第一个是生产，为了降低成本，我们需要持续的生产很多产品；同时，我们还需要解决排异反应。因为这些细胞是从捐献者那里获得的，病人的免疫系统很有可能会试着去攻击这些外来的细胞。为了防止排异反应，我们会对捐献者的干细胞进行基因改造，这样，宿主对这些细胞的免疫反应就会降低很多。
多年的异体移植研究让我们在基因编辑和移植免疫方面有很多经验，这个经验恰好也可以被用于细胞疗法的开发：不论是移植还是细胞疗法，我们都在试图解决同样的问题。
Nature：一个年轻的企业家都会面临什么样的挑战？
杨璐菡：我觉得在互联网行业，大家已经习惯了和年轻的企业家合作。但是在医疗方面，经验是很重要的。不止一次大家都怀疑过我有没有足够的经验和背景去把这件事情做对，并且做出一个有效的产品。而且实话说，我现在确实还没能给患者提供治疗或者一个疗法。不过能有机会踏上这趟旅程，我已经十分激动和荣幸了。
在我的工作中，我有许多要平衡的事情。我需要去了解每个国家的监管环境，去考虑地缘政治紧张可能会带来的各种后果，以及如何把我们的科学定位去传达给民众。在我职业生涯开始后没多久，我就明白了有些问题是没有答案的。
于是，我寻求了很多比我更有经验和学识的人的帮助。我很幸运有很多能够成为朋友的导师，他们遍布世界各地。同时，我会经常和各个行业顶尖的顾问进行交流， 而且我真的很感谢启函能有这样一支充满天赋的科学家和工程师团队。
Nature：你经历过什么很严重的挫折吗？
杨璐菡：当然。科研并不是百米冲刺，它更像是一场马拉松。在大部分的时间里，你将要面对各种失败和不确定性，特别是在你科研生涯刚开始的时候。
很多人都不知道，但是我当年差一点就没能从哈佛毕业，因为我挂掉了我的资格考试。最大的问题是我的英文不够好，一些教授听不懂我在讲什么。
所以我挂掉了资格考试，然后学校要求我多留一年去学习英语。同时，在我英语变好之前，我也不能在实验室里花费额外的时间去做实验。幸运的是，乔治·丘奇代表我介入了这件事。他告诉其他的教授他能够听懂我在讲什么，并且建议与其让我去参加语言班，他会帮我练习我的英语。
其他的教授同意了，于是从那个星期开始，一直到我读完了博士后，乔治每周都会和我聊一些关于科学、文化，或者是其他方面的话题。他帮助我再次建立了自信心，以及教会了我如何成为一个好的导师和领导者。
Nature：你对大家针对异种移植提出的伦理问题是怎么看待的？
杨璐菡：我认为，不管你的宗教或者文化背景是什么，大部分人都会同意保护一个人的生命是最高的道德标准之一了。目前为止，在美国有超过十万人需要器官移植，而现实是其中很多人在等到一个合适的捐献者之前就会去世。如果我们能够在保证安全的情况下达成异体移植，它很有可能会拯救全世界成千上万个人的生命。
当然我可以理解，大家有可能觉得这样对于动物来说过于的残忍。但是在中国，我们每年为了猪肉会饲养 600 万只猪。对我来说，从伦理的角度上看，如果一个猪的器官可以拯救好几个人，这就是一个值得探索的方向。
编译：Yifei（Evan）Hao
参考文献：
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02732-y
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