疫苗的前生和易被忽悠的今世

疫苗最早可追溯到1768年，那时西方刚刚脱离黑暗的中世纪，第一次工业革命刚刚开始。英国有一个叫詹纳的人，经过了两个月的医学培训，成为了乡村医生。那个年代，最要命的一种病是天花，它是一种传染性疾病，人和人之间是可以传染的，得病后会在皮肤上留下永久的疤痕。三四十年前，在我国的大街上还可以看到很多留下这样疤痕的人，像麻点一样；很多四五十岁以上的人，在胳膊上都会有一个疤痕，是接种了牛痘疫苗后留下来的。

牛痘疫苗是怎么发现的呢？詹纳医生在小的时候就发现，有一个特殊的人群是不得天花的，那就是挤奶女工。这些挤奶女工通常会起一种非常痛的水泡，这种水泡就像天花早期感染的症状，很痛，但是留下疤痕以后，这些挤奶女工就自愈了，以后就不得天花了。所以，他在受到医生的培训以后，拿到了医生的执照，就大胆地做了一件事情——他找了一个8岁的小男孩Philip，这个小孩没有得过天花，他把挤奶女工身上得的水泡的内容物取出来，在小男孩的胳膊上切了个口，把这些水泡内容物，接种到小孩皮肤的破口里。两个月以后，他故意把这个小孩混杂在天花病人中间，如果是一般人，小孩肯定要被感染天花，但是这个小孩奇迹般地没有被感染。詹纳当时写了一篇文章，投到了皇家医学会的一个杂志上，想去发表，结果被拒绝了，觉得怎么可能把传染牛的东西，种到小孩身上呢？没人相信。但是他自己写成了文章，印刷成小册子，在民间传播。终于，詹纳的方法被更多的人使用，而且证明了从挤奶女工获得的水泡内容物，确实是可以接种给没有得过天花的人群，从而避免他们得天花。这就是疫苗发明的历史。

（詹纳给小男孩接种牛痘）

詹纳医生当时写文章的时候，把这个疫苗叫vaccination，vacca在拉丁语中是牛的意思，意为接种牛痘。1980年，WHO宣布，消灭了世界上最后一个天花病人。经过全世界的科学家一起努力，我们消灭了一种传染病——天花。后来，科学家们又把目标放到了第二个、第三个传染病，但是到现在都没有实现消灭这些疾病。

（WHO宣布天花被消灭的期刊封面）

疫苗是第一次工业革命一个标志性的科学进步，但是，实际上疫苗的起源更久远，它起源于中国。我们的祖先也发现了这个现象——得了天花的人就不再得天花了，于是我们的祖先就会把天花病人康复后的痂皮取下来，磨成粉，用银管吹到未患天花者的鼻腔里。据记载，有一部分这样的人仍得了天花，现在估算大约10%左右，还有80%~90%的这样的人群，以后就不得天花了。实际上这就叫人痘。牛痘是从牛身上（牛感染了类似的病毒）取了内容物，接种到正常人身上，可以起到保护作用；我们中国的祖先是用人痘接种到正常人人群中，这些人就可以不得天花了。

（来自网络）

那个时候出去做生意的人，都要接种人痘，然后才出远门。丝绸之路当时已经扩展到了中东，有一个英国驻土耳其大使的夫人Wortley，出生于1689年，她在土耳其期间是18世纪，当时她发现中国的商人不得天花，一打听，原来他们在出远门的时候都接种了人痘，所以她就大胆地让中国商人给她的两个儿子接种了人痘。土耳其是一个非常繁忙的商业城市，有大量的天花病人不断出现，她的两个儿子接种了以后，虽然生活在土耳其，但没有得天花。Wortley回到伦敦以后，就把这件事情告诉了英国国王乔治二世。国王此时正发愁选哪一个王子继承王位，而古代皇帝挑选继承人的时候，其中有一个优先权就是谁得过天花，谁就可以优先继承王位，因为如果在王位上得天花，就有一半的死亡风险，王朝就会出现问题。乔治二世听到消息，半信半疑，他在监狱里找了四个死刑犯，跟死刑犯说“你们去接种人痘，如果你们混到天花病人中没死，我就赦免你们死刑，如果死了，那是你们运气不好”。结果，这四个犯人接种了人痘，混到天花病人中却没得天花，真的获得了免疫。所以，乔治二世给他的两个王子也接种了人痘。

（Lady Wortley，来自网络）

中国的人痘走向西方，是在牛痘之前，但很可惜的是，并没有发表文章，所以世界上第一个疫苗记录是詹纳的。

既然疫苗可以预防天花，那我们就可以用它来预防其他疾病，比如脊髓灰质炎（polio）。这种疾病也叫小儿麻痹，由脊髓灰质炎病毒感染所致，不但能致人死亡，而且能致人残废。人们越来越认识到，病毒是导致这一系列传染病的罪魁祸首。天花是一个病毒，会导致致残、致死的疾病，脊髓灰质炎也是病毒，是不是可以生产出同样的疫苗呢？1955年，美国医生Jonas Salk组织了一个涉及180万儿童的临床研究，结果证明了他的灭活脊髓灰质炎疫苗，确实对这180万儿童有很好的保护作用，而且安全性也很好。当时的场景是，当宣布疫苗成功的时候，整个美国大街上所有的人都停下来了，所有的汽车也都停下来了。听完新闻大家一片欢呼，不认识的人互相拥抱，汽车鸣喇叭、火车鸣笛、轮船鸣笛，大家狂欢来庆祝新的疫苗出现了。

（Jonas Salk，来自网络）

这个医生非常伟大，他没有申请专利，他把生产权授予了当时几家医药公司，包括礼来、Parke-Davis、包括惠氏，其中还有一个公司，叫Cutter（卡特），它也开始生产疫苗。早期生产的是灭活疫苗，是在福尔马林中把病毒灭活了，生产出的这种制剂打到人身上。这种灭活疫苗的生产是用鸡蛋，把病毒打到鸡蛋里，基本上一个鸡蛋能做出一个疫苗的注射剂量（安瓿），每个人要打两次疫苗。这种灭活疫苗是经福尔马林灭活以后，装到注射的小容器里，打到健康的儿童身上。这需要很多的鸡蛋，要做100万剂量的疫苗，就需要100万个鸡蛋，要做1亿的剂量，就要1亿个鸡蛋。这些鸡蛋繁殖了病毒以后，把鸡蛋清抽出来，再把它们放到一个大罐子里，病毒和蛋清混在一起，再加福尔马林把病毒灭火。卡特的公司有12万剂量的病毒没有灭活成功，结果做成了疫苗，打到了小孩身上，结果造成4万个小孩接种疫苗以后出现了严重的不良反应，包括头痛、颈强直、肌肉没有力气，51个人永远瘫痪了，5个去世了。这是美国也是世界最大的一次疫苗事件。

（来自书籍封面）

这个疫苗的临床实验是用180万人做的，做得非常好，但是生产环节出现了问题。在消灭天花后，我们的第二个目标就是要消灭脊髓灰质炎，但是脊髓灰质炎一直没有被消灭，其中有几个原因。一是它用的是灭活疫苗，而没有得脊髓灰质炎的人群，即所谓的正常人，实际上不一定正常，比如可能罹患了艾滋病，比如可能在肿瘤的化疗期间，或者免疫有缺陷，此时这些减毒的或者灭活的病毒在我们身体里可能复燃，又活了。这个时候可以看到接种的这些人出现了疾病症状。在真实世界里类似的因素太多，离我们消灭疾病的期望值真的还非常远，我们是碰巧消灭了天花而已。

（脊髓灰质炎病毒，来自《Science》）

（脊髓灰质炎病例从1988年的35万降到了2001年的500例。但2002年在印度的暴发，以及紧随其后2003~04年在尼日利亚的灾难性卷土重来，令病例数急剧攀升。来自《Science》）

现代的疫苗技术还传承着一部分古老的技术，用鸡蛋培养病毒，把它灭活或者减毒之后接种到我们身上，比如说我们国家刚刚推出的新冠病毒灭活疫苗，病毒是完整的，它可以诱导人体免疫去抵抗未来的敌人，在敌人进入人体以后，对疫苗免疫的记忆力迅速启动免疫系统，把这些病毒消灭掉。

（用鸡蛋生产疫苗的过程，来自美国CDC）

现在的技术还有，取一段RNA，比如mRNA来生产病毒的某些片段，例如，如果我们人体有抗体去抵抗新冠病毒上的S蛋白，病毒就进入不了细胞，理论上是可以阻止病毒的。这个技术还没有用到人身上，但是在动物身上已经开始使用了，包括DNA，它形成不了病毒，把它打到我们身体里产生免疫。但是所有这些都需要载体，往往载体是用另外一个温和的病毒，比如说腺病毒当载体，把这一段DNA、RNA带到我们的身体里，比如说巨噬细胞吞噬了以后，产生这个病毒的片段-抗原，我们的身体再对它反应，抵抗未来病毒的侵犯。现在给狗等动物身上打的疫苗已经使用了这些新技术，但在人身上还没有用。但是，用鸡蛋生产疫苗效率是非常低的，走进疫苗的工厂，你会看到像养鸡场一样有大量的鸡蛋，在37度的温箱里培养，病毒一针一针地注射进去，7天、14天后把鸡蛋拿出来，取上清液，搁到大桶里，然后灭活减毒，打到人身上。

（来自Pixabay）

病毒是一个非常狡猾的物种，在体外它不活，但是进入机体细胞，它就变成了一个生命，把细胞变为工厂，生产所有零部件。我们在和病毒斗争的时候，疫苗是最好的武器，但是，疫苗也会产生不确定性。比如说艾滋病的疫苗我们一直生产不出来，发明不出来，因为病毒非常狡猾。疫苗是给正常人使用的，它的安全性非常重要。

新冠病毒出现以来，科学家非常棒，迅速把病毒将近3万个碱基序列全部描述了出来，我们就可以把其功能基因拿出来，装到温和的病毒里，然后去设计疫苗。在俄罗斯已经批准了一个疫苗，它就是用基因工程的方式去做的。《柳叶刀》报道，俄罗斯该疫苗Ⅰ期、Ⅱ期的试验加起来做了76人，然后就批准上市了，这是比较仓促的。Ⅰ期就是看看安全性怎么样，Ⅱ期看看初步的有效性怎么样？研究发现了细胞免疫和体液免疫，抗体也出现了，细胞也激活了，但是并不代表它肯定会有效。

（俄罗斯疫苗研究，刊登于《Lancet》）

当然，我们现在这个年代可以去尝试像詹纳医生那样，发现了挤奶女工不得天花，把她的东西拿出来就接种，这是运气非常好。但是我们现在要对大量人群供应疫苗，我们需要的是现代的科学研究，所以必须要经历Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验一般就几十人，比如说二三十人，Ⅱ期是四五百人，看看有没有疗效。俄罗斯的新冠疫苗是基因工程的，只试验了76人，就开始用在人身上了，据说俄罗斯计划在真实世界做4万人的试验，再对疫苗进行观察。

Ⅲ期临床试验要做三万人，一万五千人接受疫苗注射，一万五千人接受和疫苗一样的那种介质，但是没有疫苗，研究采用随机入组，即没感染新冠病毒的人群，一组随机到疫苗组，一组是对照组，但是注射的人和接受注射的人都不知道究竟是哪一组，像扔钢镚一样，用计算机排列出来，避免偏差。疫苗试验和药物试验是非常不同的，药物试验都有终点，一般是卡一个时间，比如六个月或十二个月，或者是三年，甚至是五年也没有关系，使用新药 vs. 使用老药/（或者）不使用新药，在阻止病情进展、减少病情损害方面，有没有差别？但是疫苗研究很难确定一个时间。疫苗研究的三万人都是正常人，打了疫苗和不打疫苗的，去追踪，直到起码有一百五十人被感染了新冠病毒，然后开始揭盲。所谓揭盲，是统计学专家和科学家，就是没参加临床的这批人组成的一个队伍，把随机号全揭了，看一看打了疫苗的这批人里头，感染新冠病毒有多少人？没打疫苗的这一群体里，有多少感染了新冠病毒？假如在没有打疫苗的一组，有一百人感染了，打疫苗的有五十人感染了，相比之下，疫苗减少了50%的风险，疫苗就合格了，应该就可以被批准了。现行指南要求疫苗必须有50%以上的保护作用就可以被批准了，这是一个不高的要求。我们希望疫苗能有70%、80%的保护能力。如果是50%的保护能力的话，那我们需要百分之八九十的人都要打这个疫苗，才可能阻止病毒的扩散。可以看到，疫苗研究需要一定的人群，而且，疫苗研究的终点不是时间，而是在试验人群中达到最少的感染阈值，就是一百五十人，之后才能看两组间是不是有差异，而且要达到减少50%以上的疾病风险。所以，真实世界的新冠疫苗研究，现在在我们国家做就非常困难，因为咱们国家没有新冠病毒了，要达到150人感染，要什么时候就很难讲了，而不管是在美国、印度、巴西、还是俄罗斯，他们都有几百万的感染人群，每天有几千上万人感染，他们可以有充分的暴露量。我们国家虽然疫苗临床研究做起来比较困难，但这也是我们的幸运，只能间接地来看，疫苗保护我们的可能性，也就是抗体是不是产生得足够高？打两针以后，来推算它能不能保护，看它的安全性怎么样。而要是按照严格的Ⅲ期临床试验，入组基数必须达到3万人，达到150人以上的感染，最后再看疫苗组是不是有50%以上的保护能力。

（自制）

通过这些知识和故事可以看到，其实疫苗是一种非常古老的技术。我们要感谢我们的祖先：一个是我们中国的祖先，他们很早就开始用人痘这种鼻粘膜接种的方式，来保护正常人群不得天花，但是非常可惜，它作为一个科学发现并未用文章的方式来发表，全世界将之忽略掉了；之后是詹纳医生用牛痘，也就是感染了牛疱病毒的挤奶女工，来做了世界上第一个疫苗实验，而且在这个基础上，WHO组织全世界的科学家和医生挨家挨户地去接种天花疫苗，现在天花已经成为世界上第一个被我们人类清除的疾病。但是天花病毒还在美国亚特兰大疾病控制和预防中心以及俄罗斯科尔索沃国家病毒和生物技术研究中心保留着，联大曾做了一次特别会议，决定是否要把这些天花病毒消灭掉，但争议在于，人类没有权利决定消灭世界上的一个物种，所以搁置了。

（天花病毒）

脊髓灰质炎疫苗还有另一个故事。美国优秀的总统罗斯福，在40岁做海军部长的时候，突然有一天腿不能动了、高烧，他得了脊髓灰质炎（小儿麻痹症）。他举全国之力研究疫苗，结果在1955年的时候发明了疫苗，但是诱发了一次世界最大的疫苗事件，4万多小孩出现了小儿麻痹症症状，因为病毒没被完全灭活，就接种给了儿童，所以造成了永久的瘫痪和死亡这种严重的不良事件。

疫苗是给正常人预防疾病的，所以安全性要求得非常高。而疫苗的有效性不是那么容易获得的，它要通过Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的验证，任何人敢说疫苗能在一个月、两个月出来，这是完全不尊重科学规律的。即使在新冠疫情这种紧急情况下，也需要12个月到18个月，要把Ⅲ期临床试验做完。而且Ⅲ期临床试验至少要做3万人，要出现150个以上的真正的感染，再看疫苗的保护作用。

一些所谓的科学家，在跟大家讲疫苗马上一两个月就能出来的时候，我们要质疑他，因为他误导了大众。我们不光要得到信心，更要知道伪科学对我们抗击疫情、面对疾病，会误导决策的。很多的是空欢喜以后让我们放松了警惕，会造成灾难的。这些故事、知识带来的启示，希望对大家有所帮助。