从《圣斗士星矢》看阿立哌唑：一个重磅炸弹药物的生命周期延续之路
日本动画片《圣斗士星矢》是一代人的记忆。五位青铜圣斗士团结协作，不畏艰险，历经十二个小时，战神邪恶，取得胜利……如果将新药研发的过程比作是青铜圣斗士勇闯黄金十二宫拯救雅典娜，是不是可以找到相似之处？
新药研发需要成百上千甚至过万人参与，有医护人员、药学专家、工程师、药政监管人员，也有后勤保障人员，以及受试志愿者和病人等等，一万个新分子最终只有一个药品获得美国FDA批准。想要得到这样一个回报，付出的是12-15年漫长研究以及26亿美元资金投入，既要克服各种科学难关，也要经受政策和伦理考验，最终获得批准取得阶段性成功。
相信大家已经在很多场合都看到过这张图。美国医药研究和制造商协会（PhRMA）每年都会出一份行业报告。无论其他内容如何变化，这张图始终以最直观的方式告诉大家这样一个事实：一个新药是如何来之不易。
一个药品的生命周期，先是从茫茫大海中筛选出候选药物，再经历残酷的临床前评价的淘汰，之后来到烧钱不眨眼的临床研究，最后忐忑地提交到药监部门接受综合评判，等拿到批准信的时候可谓是“白了少年头”，喜极而泣。
但是获批上市只能说是阶段性成功，是因为想要收回成本并赚大钱，还需要在剩余有限的专利保护期内实施有效的市场战略，以及深入科学地进行药品研究和后期开发。
保护胜利果实要不择手段
任何一个产品都是有生命周期的，药品也不例外。历经千辛万苦得来一个新药，任何一个厂家都想千方百计延长其生命周期，从而获得更大回报。
最直接的想法就是阻止竞品进入市场，那就织就一张严密的专利保护网，将自己的产品包裹得严严实实，如同穿上了软猬甲防弹衣，练就了金钟罩铁布衫。常见的专利组合包括物质专利（化合物、晶型盐型、序列）、适应症专利、组合物专利、生产工艺专利等等。
专利策略是一种被动防守，对手会发起专利挑战，也会被对手新的专有技术而绕开。想要成为攻守兼备的绝世高手，就需要学会主动出击，如同武林高手一直在追求更多更强的武功那般，不断扩充产品使用范围，或者进行升级换代，使对手来不及模仿，江湖中那句“一直被模仿，从未被超越”或许就是这么来的。
接下来，我们借助日本大冢开发的阿立哌唑来聊一聊提升药品生命力的方法。
大冢主动出击，让人应接不暇
虽然有很多通过专利保护和开发升级产品来延续生命周期的成功药品案例，但日本大冢（Otsuka）的Abilify系列产品（中文商品名：安律凡®，通用名阿立哌唑）绝对称得上是可以写进教科书的经典案例。
阿立哌唑最初由日本大冢制药的科学家发现，代号OPC-14597。1995年首次公开动物研究数据。1999年，大冢与施贵宝开始合作开发，并在全球不同市场分别享有商业权益。2002年11月获得美国FDA批准；2003年5月获得澳大利亚TGA批准；2004年6月获得EMA批准。2006年1月获得日本PMDA批准。2006年获得中国SFDA批准。不过在原研药登陆中国之前，来自成都康弘和上海中西的两个国产阿立哌唑药品在2004年提前上市。
我们来看看大冢使用的招数。
第一招，天马流星拳——增加适应症
天马座圣斗士星矢所使用的绝招叫做天马流星拳，是动画片里出现次数最多的招数，也是众多男孩子在嬉戏时热衷的神奇武功。星矢无论遇到什么敌人，一上来就是用这个招数，成为其一招鲜。
为了提升药品的生命力，增加适应症是最为常用的手段了。一般来说，在制定开发方案的时候，企业都会选择一两项把握最大的适应症快速推进，以期早日获得批准；同时，其他多项适应症也在同步开展中，目标是在产品首次批准上市后很快跟进申请并上市，从而扩大适用人群范围，为产品销售迅速上量铺设道路越来越宽。
以Abilify（阿立哌唑片）在美国FDA批准的适应症为例：
2002年11月，精神分裂症
2004年9月，双相躁狂
2005年3月，双相躁狂调整为双相障碍
2007年10月，13-17岁青少年精神分裂症，精神分裂症或双相躁狂相关激越
2007年11月，重度抑郁辅助治疗
2008年2月，10-17岁青少年及儿科双相障碍
2009年11月，6-17岁青少年与儿科自闭症相关易激惹
2011年2月，双相障碍调整为双相I型障碍躁狂型或混合型急性治疗，双相I型躁狂维持治疗
2014年12月，6-18岁青少年与儿科Tourette病
经过十几年不懈努力，现在可以治疗的适应症涉及精神分裂症、双向障碍、重度抑郁症、自闭症和Tourette等共5种，患者年龄跨度最低从6岁起，适用人群广泛。
第二招，星云锁链——专利组合
在五位青铜圣斗士中，仙女座瞬是最为善良的。他的青铜圣衣拥有两条攻防一体的锁链，在感知到威胁时就会主动围绕在瞬的四周，进入防御状态。一般只有在受到攻击之后，才会实施反击。专利的作用在某种程度与瞬的星云锁链有相似之处。日本大冢建立了专利组合，形成一张网如同星云锁链一般保护着这个产品。
以美国专利为例：
化合物专利：US5006528C1
制剂专利（口服液）：US6977257B2
制剂专利（肌内注射液）：US7115587B2
制剂专利（长效冻干）：US7807680B2，US8030313B2，US8338427B2，US8338428B2，US8722679B2
晶型与工艺专利：US8580796B2，US8017615B2， US9359302B2，US8399469B2，US8993761
适应症专利（抑郁）：US7053092B2，US8759350B2，US9387182B2
适应症专利（自闭症）：US8642600B2
适应症专利（认知障碍与精神分裂症）：US9089567B2
适应症专利（双向I型障碍躁狂型或混合型）：US9125939B2
制剂、贴片、传感器等专利：US8784308B2，US8945005B2，US9107806B2，US9597487B2，US7978064B2，US8674825B2，US8730031B2，US8802183B2，US8816847B2，US8836513B2，US8847766B2，US8912908B2
……
这里最值得一提的是化合物专利。该专利是在1989年10月20日申请，并于1991年4月9日授权。但不幸的事情是，产品开发经历了一个十分漫长的过程，直到2002年11月才首次获得美国FDA批准，此时距离2009年10月专利到期只剩下区区7年时间，这对于原研企业来说是不公平的。
好在美国法律也充分考虑了对创新权益的保护。食品、药品、医疗器械等行业在销售前受监管部门审查程序而导致专利期限缩短，专利权人可以要求专利局延长专利保护期限。基于Hatch-Waxman法案而来的美国法典条款35 U.S.C. 156规定，可以延长专利用于补偿专利授权之后销售之前，因监管程序造成的专利保护期限的损失。
于是，大冢提交了专利延长申请。2005年10月，美国专利局批准专利延长5年到2014年10月到期。这是法律允许的最长期限。
此外，由于本品又申请了儿科适应症并获得批准，根据美国法律，专利期又延长6个月，即到2015年4月到期。如此一来，从本品批准上市到专利失效一共有12年零5个月之久，给原研企业以充分时间收回成本并获得巨额回报。
第三招，各种庐山霸——新一代产品
天龙座圣斗士紫龙可能是继星矢之后，拥有粉丝数量最多的角色了。原因有很多。紫龙的师父是天秤座黄金圣斗士童虎，归隐中国庐山修行；紫龙讲义气，有中国江湖武侠之气；舍身取义，与敌人同归于尽；长发飘逸，风流倜傥，帅气；还有就是紫龙的绝招。紫龙常规的绝招是庐山升龙霸，同归于尽时则选择庐山亢龙霸，而庐山百龙霸是威震圣域的第一绝技。紫龙不断升级绝招，使自己功力越来越高，从而能够战胜对手。
新药研发最开始时通常选择常见的剂型，如片剂、胶囊等，阿立哌唑系列也是如此。随后，通过更加细致研究，特别是在临床应用后可以针对性改善品种的依从性，厂家会开发出新的剂型供医生灵活应用。让我们来看一下阿立哌唑各种类型产品的批准历史：
以美国FDA批准为例：
2002年11月，普通片，共5个规格，分别是2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg
2004年12月，口服液，1个规格，即1mg/ml，150ml瓶装
2006年6月，ABILIFY DISCMELT®口腔崩解片，四个规格，分别是10mg、15mg、20mg、30mg
2006年9月，肌内注射液，1个规格，即9.75mg/1.3ml
2013年2月，ABILIFY MAINTENA® KIT长效肌肉注射剂，冻干粉，2个规格，分别是300mg和400mg；其中一种包装形式是双腔室预充针；
2015年7月，REXULTI（brexpiprazole）普通片，共6个规格，分别是0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg；该化合物是在阿立哌唑基础上改构得来的；
2015年10月，ARISTADA®前药ARIPIPRAZOLE LAUROXIL制成长效肌肉注射剂，3个规格，分别是1064mg/3.9ml、882mg/3.2ml、662mg/2.4ml、441mg/1.6ml，包装形式为预充针；不过这不是大冢或合作伙伴的作品，而是由ALKERMES INC开发的；
2017年11月，ABILIFY MYCITE数字药片，共5个规格，分别是2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg；这是美国FDA批准的第一个数字药品，具有划时代意义。
除了上述产品外，在日本本土还有散剂，规格10mg/1g，2006年批准上市，又于2017年7月申请复方制剂，规格是3mg、6mg、9mg 和 12 mg 分别搭配100mg舍曲林。顺便说一句，日本本土上市的规格和包括美国、中国在内的其他国家不一样，日本上市的片剂规格是1mg、3mg、6mg、12mg，至于原因，还请知情人指点一二。另外需要指出的是，在口服制剂中使用阿立哌唑无水物，而注射剂中使用阿立哌唑一水合物。
ALKERMES INC开发的前药长效注射剂让大冢十分痛恨，这或许也是大冢的一个失误。一则没有把前药保护起来，二则也没能把这个产品买下来，然后束之高阁。虽然大冢曾经试图阻止美国FDA批准ARISTADA或者将批准时间推迟到ABILIFY MAINTENA® KIT市场独占期（2017年12月）之后，但都告失败。
以上可知，阿立哌唑剂型丰富多样，就口服制剂而言，有普通片、口崩片、散剂、口服液，注射剂还分普通型以及长效型，最厉害的莫过于刚刚批准的数字药片，在片剂里加入芯片跟踪药片在体内行为，另外配有感应器和手机APP，科技感十足。
千方百计，造就一个重磅产品
大冢对阿立哌唑可谓是煞费苦心。相同母核化合物早在1970年代末就申请了专利，但可能是成药性原因而最终放弃，转而将重心放在本化合物上，并于1989年申请专利保护。最终经历了数十年的不懈奋斗，在2002年终于批准上市。
在随后的日子里，大冢继续深挖，扩展适应症，申请各种专利，探索不同剂型和下一代产品，逐渐将阿立哌唑培育成一个大品种。
回报也是可喜的。综合医药魔方销售数据库，2014年全球销售额达到峰值超过80亿美元。随着2015年专利到期，当年美国FDA就批准了5家片剂仿制药上市，给大冢带来巨大冲击，全球销售额跌落到40多亿美元，几乎腰斩。虽然长效注射剂销售开始起色，但短期内仍不足以抵消片剂仿制药造成的损失。
不过好在，从2002年起15年时间，大冢已经获得了充足的回报。加上数字药片新近批准上市，大冢有望重新夺回部分片剂市场。虽然有另一个长效注射剂ARISTADA竞争，但销售能力显然不足以产生威胁，其2016年销售额只有区区4700万美元，而ABILIFY MAINTENA®销售额迅速上升。更重要的是，下一代产品REXULTI®（brexpiprazole）从2015年起已经陆续在全球多个国家批准上市，2016年销售额约4亿美元，或许很快也能达到重磅产品级别。
结语
新药研发是一个漫漫征程，路上会遇到这种困难。但医药领域科研工作者如同圣斗士一般百折不饶，使出浑身解数，不断探索，一直在努力提升生命力，最终赢得胜利，成就一个辉煌的传奇。
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