血管免疫母T细胞淋巴瘤临床研究现状述评
严格讲，血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）是一种罕见病。是一类具特殊临床和病理特征的系统性、侵袭性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。发病率约占NHL 1%-2%,系PTCL的一种亚型。好发中老年人，中位年龄65岁。近年来发现其在亚洲发病呈上升势头。但其目前尚无满意的治疗方案，预后较差，5年总生存率徘徊在30-40%之间。挖掘其新的基因突变位点及新药临床研究一直处于艰难的探索之中，有亮点，也有值得反思之处。
CHOP或CHOP样化疗方案，一直是初治患者的基本选择，但其完全缓解率（CRR）及长期存活率并不高。有研究显示，33例初治AITL患者接受CHOP样方案化疗，CRR60％，随访中位时间46个月，复发率(RR)高达56％，mOS36个月，5年总生存率36％。2008年GCO公布的一项大样本临床研究，其5年总生存率为32%。复发后的治疗思路以往主要集中在自体干细胞移植。研究发现，一线治疗达到CR的患者接受移植的预后较好。自体干细胞移植失败的患者，可继续接受异基因造血干细胞移植进行挽救治疗，仍可提高存活率。尽管如此，以上传统治疗并未明显提高患者长期存活，且复发率较高。CHOP为代表的传统化疗方案，一直处于漫长的无法突破的平台期。
早期的靶向治疗是基于研究发现B细胞失调在AITL发病过程中的重要作用。靶向B细胞的利妥昔单抗（R）很快出现在研究者的视野。最早有报道，之前使用CHOP方案治疗复发的患者，在原化疗方案基础上加用R, 再次获得缓解。之后又有类似结果的小样本报告，提示R联合化疗可提高疗效。另有研究发现，AITL伴有肿瘤血管显著增生，血管内皮细胞生长因子VEGF-A在AITL肿瘤细胞和血管内皮细胞中表达显著增高，Anne Janin等对24例AITL患者的组织进行检测发现 VEGF-A基因在AITL显微淋巴瘤和血管内皮细胞过表达，研究证实VEGF-A与AITL生长侵袭和转移有关。贝伐单抗治疗AITL也初步显示其治疗价值。
NGS的兴起，越来越多的信号通路与基因位点异常不断发现与AITL特异性相关。目前研究比较热的是RHOA位点与CD28分子之突变。HDACi 治疗AITL的研究成为近期比较活跃的新话题。国内研发的创新药西达苯胺治疗复发难治PTCL已获得CFDA批准。正是AITL在表观遗传学上多个位点基因突变的新发现，今后或将引发新的HDACi被储备到多家MNC的研发管线。
但在2016年西达苯胺治疗复发难治PTCL的国内专家共识里，建议其联合化疗或沙利度胺单药方案。而前者的化疗方案里也包含了沙利度胺（PCT方案：泼尼松，沙利度胺，环磷酰胺），其使用剂量是每天100毫克。联合单药沙利度胺的使用剂量是每天200毫克。联合治疗的目的是提高西达苯胺的缓解率。加用沙利度胺可能是基于其对PTCL的肿瘤微环境调节作用。AITL瘤细胞来源于滤泡辅助性T细胞，与周围的B细胞，DC细胞及其它免疫细胞相互交织。2010年沙利度胺新的靶蛋白CRBN被日本学者发现后，证实其存在抑制B细胞通路和激活NK细胞，提高T细胞活性等二条信号通路，这种独特的双通道免疫干预对AITL肿瘤微环境应该存在微妙的调节作用，与HDACi可能具有较好的协同增效作用。且其本身还是肿瘤新生血管抑制剂。
沙利度胺治疗AITL近几年也陆续有小样本的临床研究数据公开发表。2016年北京大学肿瘤医院朱军教授等对36例PTCL（其中AITL 25例）予以一线化疗（CHOP或CHOP样方案）联合沙利度胺治疗：平均化疗周期数为4.4，沙利度胺中位应用时间为130（3-599）天。中位剂量100（50~200）mg/d。在治疗结束后，继续对其中7 例AITL 患者予以单药沙利度胺维持治疗，研究显示，联合加维持的AITL ORR为85.7%，明显优于不维持组的61.1%。这也是首次以沙利度胺联合一线化疗方案并单药维持治疗AITL的研究报告。早先Stephen Devereux还报道了1例年轻（32岁）复发难治的AITL患者，给予沙利度胺100mg/d联合地塞米松40mg/d治疗，6-8 周后B 症状和淋巴结肿大减少，地塞米松停药，继续用沙利度胺维持治疗，获得有效深度缓解。
国外正在开展来那度胺联合HDACi治疗AITL的临床研究，但其豪华组合之治疗费用未来在欧美恐亦难以承受。其基因突变位点的不确定性及不断被深入发现，多靶点新药研发设计或将AITL的新药研发拖进复杂的沼泽地带。属于下里巴人的沙利度胺“联合加维持”的治疗策略在真实世界研究领域倒有可能是一个不错的创新方向。
注：参考文献略，作者邮箱optimism01@163.com
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