严重创伤后早期高氧血症与较低的调整后死亡率有关：来自法国注册登记性研究的结果
陈采霞 胡成欢 翻译 张丽娜 校对
摘要
背景：高氧血症与危重病人死亡率增加有关，但对创伤病人的影响知之甚少。本研究的目的是评估严重创伤后早期高氧血症与住院死亡率之间的关系。我们假设入院时动脉血氧分压PaO2≥150mmHg与住院死亡率增加有关。
方法：使用法国多中心前瞻性创伤登记性研究发布的数据，我们纳入了2016年5月至2019年3月期间由急救医疗服务部门管理并住进I级创伤中心的创伤患者。早期高氧血症定义为入院时测量的动脉血氧分压(PaO2)高于150 mmHg。采用带有预定变量(性别、年龄、院前心率和收缩压、体温、血红蛋白和动脉乳酸、是否使用机械通气、是否存在创伤性脑损伤（TBI）、GCS初始评分、损伤严重程度评分(ISS)、美国麻醉医师协会身体健康分级>I级、是否有失血性休克)的倾向-得分模型，比较正常血氧水平(150>PaO2≥60 mmHg)和高氧血症患者的住院死亡率。
结果：我们共分析了5912例患者。患者中位年龄为39[26-55]岁，其中78%为男性。超过一半(53%)的患者ISS评分在15以上，32%的患者有创伤性脑损伤。在单变量分析中，高氧血症患者的住院死亡率高于正常血氧患者(12%比9%，p<0.0001)。然而，在倾向评分匹配后，我们发现高氧血症患者的住院死亡率明显低于正常血氧患者(OR0.59[0.5-0.70]，p<0.0001)。
结论：在这项大型观察性研究中，创伤患者早期高氧血症与调整后住院死亡率的降低有关。这一结果与未经调整的住院死亡率以及在急危重症患者中报告的许多其他发现形成了对比。还需要进行相关的随机临床试验来进一步明确这种联系。
关键词：高氧血症，创伤，重症监护，氧气
引言
每年有580万人死于创伤，创伤是45岁以下人群的主要死因。此外，创伤带来了巨大的经济负担，2013年仅在美国，与创伤相关的费用估计就达6710亿美元。因此，努力降低创伤后的死亡率和发病率是相当重要的。严重创伤患者需要一种快速的院前管理方法，先前有建议在此期间补充氧气来治疗和预防低氧血症。因此，在这一初始阶段通常使用高浓度吸入氧(FiO2)，并可能导致入院时的高氧血症。然而，即使是在很短的时间内，暴露在高氧水平下也会导致脑血管和冠状动脉收缩，对肺功能产生有害影响，并增加活性氧的产生。
在一项对随机对照试验(RCT)的大型荟萃分析中，研究者比较了急性疾病患者的积极氧合和保守氧合治疗，发现与保守氧合治疗相比，积极氧合治疗的患者住院期间死亡的相对风险增加。最近的一项系统综述也研究了危重病患者高氧血症与死亡率之间的关系，并发现了类似的关联。
尽管人们越来越意识到动脉血氧分压(PaO2)升高对急症患者的潜在危害，但急诊科(ED)和重症监护病房(ICU)的高氧血症发生率仍然居高不下。此外，最近的一项队列研究发现ED的早期高氧血症与死亡率之间存在联系。
然而，创伤患者中高氧血症与死亡率之间的联系仍然存在争议。在一项随机对照试验中，作者发现暴露于不同水平的FiO2对创伤性脑损伤(TBI)患者的死亡率没有影响。最近对24148例机械通气的TBI患者进行的一项观察研究发现，高氧血症对死亡率也没有影响。
总体而言，有关创伤患者高氧血症影响的知识很少，因此对这些患者进行系统氧疗的证据不足，特别是在院前环境中。
本研究的主要目的是评估入院时高PaO2与I级创伤中心住院死亡率之间的关系。我们假设入院时PaO2≥150mmHg与住院死亡率增加有关。
方法
研究设计
这是一项观察性研究，使用了法国的多中心前瞻性创伤登记系统TraumaBase。TraumaBase连续从法国的15个创伤中心收集创伤患者的数据。中央管理员进行数据监控，TraumaBase得到机构审查委员会以及国家信息学和自由委员会的批准。本研究是根据 STROBE指南进行报告的。
设置
我们共收集了14个一级创伤中心从2016年5月至2019年3月期间的数据(其中一个中心尚未开始接收患者)。如前所述，法国的EMS系统包含两个级别的分诊，这将触发配备护理人员的救护车或配备医生的移动ICU(移动急救服务和救护服务(SMUR))。在发生严重创伤的情况下，SMUR将始终处于激活状态，并陪同患者前往专门的创伤中心。
患者
17岁以上的创伤患者在TraumaBase登记处测量并登记了PaO2。低氧血症患者(入院时PaO2<60 mmHg)和脱离生命支持治疗的患者被排除在外。低氧血症患者的基线特征可在附件1中找到。
变量
从数据中提取了以下变量。基数：年龄(年)、性别、美国麻醉医师协会(ASA)评分、格拉斯哥昏迷分级(GCS)评分、院前收缩压和心率、损伤机制和部位、液体补充量(胶体和/或晶体mL)、儿茶酚胺的应用、机械通气的使用、体温、入院时的动脉血气分析、乳酸水平、血红蛋白水平、肌酐水平、失血性休克(定义为在6小时内输注至少4个单位的浓缩红细胞)、脑外伤(至少一个在计算机断层扫描上可见的病变)、损伤严重程度评分(ISS)、住院时间和住院死亡率。
统计方法
根据入院时动脉血氧分压将患者分为正常血氧组(PaO2 60-150 mmHg)和高氧血症组(PaO2≥150 mmHg)。根据先前的一项针对ICU患者的随机对照试验(RCT)以及几项观察性研究，我们选取150 mmHg作为临界值。
我们的主要目的是评估入院时高氧血症与住院死亡率的相关性。我们还设计了两个预先计划的亚组分析，分别对GCS<8的患者和机械通气患者进行分析。
分类变量采用带有百分比(%)的数字表示，连续变量采用带有标准差(SD)的平均值，或者是带有四分位数范围[IQR]的中位数表示。分类数据采用CHI2检验，连续数据采用t检验或MannWhitney U检验。
由于高氧血症是由于暴露在高氧水平下引起的，因此使用倾向评分来评估高氧血症与住院死亡率之间的关联，以减少由于测量的基线系数造成的潜在的选择偏差。模型中包含的变量是通过比较院前变量和出院前死亡和存活患者的基线特征来先验选择的。死亡率的重要决定因素也包括在内。
使用Logistic回归估计评分，并使用治疗加权的反向概率加权(IPTW)进行初步分析。
为了验证结果的稳定性，我们使用倾向得分分析和配对方法进行了两次敏感性分析，匹配方法在Logit倾向得分的卡尺0.05标准偏差范围内1：1比率，以及倾向得分的五分位数分层。为了解释丢失的数据，我们使用链式方程的多重补偿进行分析，在10次迭代后得到10个补偿。为了验证结果，我们还进行了完整的案例分析。倾向性得分来自10个独立的完整数据集，并根据“交叉方法”进行平均。混杂因素的平衡通过标准化平均差异进行评估，该差异来自完整的推算数据集。包括倾向评分中使用的因素的多变量全模型也被用来验证倾向评分的结果。
最后，我们进行了几种敏感性分析。我们对入院后24h内死亡的患者进行分析，使氧合肺部并发症等不良反应有足够的时间形成，并对GCS<8的患者进行分析，对插管患者也进行分析。此外，还检验了其他高氧血症的临界值(PaO2≥100mmHg和PaO2≥200mmHg)，并使用柏林定义探索了PaO2/FiO2。
所有的统计检验都是双尾检验，当p<0.05时，结果被认为是有统计学意义的。使用R统计软件进行分析。
结果
在数据库中有PaO2值的6654名成人创伤患者中，544名因脱离生命支持治疗而被排除，462名因抵达时存在低氧血症而被排除，剩下5912名患者用于分析(图1)。
患者年龄中位数为39岁，多数为男性(表1)。超过一半的患者ISS评分在15分以上，三分之一的患者存在TBI。住院总死亡率为10%。
表1 所有纳入创伤患者的基线特征，包括正常和高氧血症患者的比较。结果以带有[四分位数范围]的中位数、带有(百分比)的数字或另有说明的形式表示提供的院前生命体征是现场记录的第一批生命体征。
缩写：ASA，美国麻醉学家协会；GCS，格拉斯哥昏迷评分；ISS，损伤严重程度评分；失血性休克，定义为在6小时内至少给药4个单位的浓缩红细胞；液体补充，mL胶体和/或晶体，a18%缺失。在倾向得分分析中采用
入院时，整个队列的PaO2中位数为133 mmHg，3342(57%)为正常血氧，2570(43%)为高氧血症。许多基线特征在正常血氧和高氧血症患者之间有显著差异：高氧血症患者接受机械通气的比例更高(插管和自主呼吸患者的基线特征比较见附件2)，他们院前GCS评分较低，患有TBI的比例更高。在单变量分析中，高氧血症患者的住院死亡率较高(12%比9%，p<0.0001)(表1)。
在倾向评分模型中，根据基线特征中的重要死亡率决定因素对患者进行匹配(表2)。该模型揭示了高氧血症与住院死亡率之间的负相关关系：高氧血症患者的死亡率明显低于正常血氧患者(OR0.59[0.500.70]，p<0.0001)，因此高氧血症似乎是一种保护因素。模型的准确性如图2所示。在此，还对混杂因素中进行了平衡，使用倾向评分(IPTW和匹配法)后，绝对平均差异均小于5%。包括倾向评分中使用的因素的多变量全模型验证了倾向评分的结果(补充文件3)。完全病例分析显示非常相似的结果(OR0.60[0.460.78]，p<0.0001)。
表2 存活出院或住院死亡的创伤患者的基线差异。结果以带有[四分位数范围]的中位数、带有(百分比)的数字或另有说明的形式表示
缩写：ASA，美国麻醉学家协会；GCS，格拉斯哥昏迷评分；失血性休克，定义为在6小时内至少注射4个单位的浓缩红细胞；液体补充，mL胶体和/或晶体
图2 使用倾向评分模型计算常氧血症(60 mmHg<PaO2<150 mmHg)和高氧血症(PaO2>150 mmHg)创伤患者的住院死亡率
在敏感性分析中，排除了24小时内死亡的患者，结果仍然具有统计学意义(OR0.63[0.520.76]，p<0.0001)(表3)。
表3 敏感性分析。创伤患者亚组的住院死亡率(参考：正常氧血症)
GCS格拉斯哥昏迷评分，IPTW治疗加权逆概率
同样，在我们对GCS<8的患者进行的亚组分析中，高氧血症患者的死亡率也降低了(OR0.69[0.530.89]，p=0.005)。在对插管患者的亚组分析中也是如此(OR0.62[0.5-0.77]，p<0.0001)(表3)。
此外，我们的敏感性分析也显示使用PaO2/FiO2≥300时对死亡率有有利影响，不同的高氧血症截止水平(PaO2≥100 mmHg和PaO2≥200 mmHg)并没有使我们的结果发生改变(表3)。
讨论
在这项对近6000名创伤患者进行的大型观察性研究中，我们发现入院时高于150 mmHg的高氧血症与正常血氧患者相比显著降低的住院死亡率独立相关。这一结果推翻了我们最初的假设。在排除了在24小时内死亡的患者后，我们的研究结果通过敏感性分析没有发生改变。
几十年来，补充氧气对危重患者的益处一直是毋庸置疑的，并形成了国际创伤初期处理指南中的建议，人们建议使用高比例的吸入氧气。然而，尽管人们怀疑高氧血症可能是有害的(由于氧化应激增加、血管收缩和潜在的高氧性肺损伤)，但在创伤患者中支持和反对补充氧气的证据几乎为零，因此也不存在高氧血症的风险。
补充氧气似乎具有挽救脑损伤后或缺血半暗带中潜在受损神经元的潜力，并且已知可以延长患者的安全呼吸暂停时间。然而，仍有许多生理学论据反对在危重病人中积极给氧。例如，过量的氧气与活性氧物质的形成有关，这些活性氧物质在线粒体中被各种抗氧化剂解毒。此外，休克等急性状态导致活性氧产生增加，加剧了促氧化剂和抗氧化剂之间的失衡。
因此，近年来，在急性疾病患者中，SpO2和PaO2的最佳指标都受到了挑战。一项大型荟萃分析显示，血氧饱和度(SpO2)高于96%的患者死亡率高于SpO2为94-96%的患者。然而，由于试验序贯分析主要由单个大型随机试验中得出，作者不能排除游离氧的一小部分有益作用。只有一项创伤患者的随机对照试验被中没有观察到游离氧的影响。另一项对心脏骤停患者的荟萃分析显示，终止吸氧对心脏骤停患者有好处，而心脏骤停后的高氧血症与死亡率增加有关。最近的一项系统回顾发现，ICU高氧血症患者的全因死亡率较高。然而，在对TBI患者和机械通气患者的亚组分析中，结果并不确定。
在创伤患者中，关于积极氧疗与保守氧疗的研究很少。到目前为止，只有两项小型随机对照试验对脑外伤患者进行了研究，其中一项发现积极氧疗和保守氧疗对死亡率的影响不同，另一项发现在神经预后方面没有差异。此外，现有的少数几项回顾性研究显示了不一致的结果：最近的一项大型研究显示，高氧血症和正常血氧创伤患者的住院死亡率没有差异，其他研究显示了高氧血症的有害影响，但有两项研究发现，高氧血症与更好的长期、功能和认知结果有很强的相关性。因此，高氧血症对TBI后预后的生理后果尚不清楚。在几项研究中，已经观察到暴露在高氧环境中的个人的大脑灌注减少了高达30%，而其他研究表明，高氧是创伤性脑损伤有利治疗的基石之一：降低颅内压。补充氧气也可以通过简单地增加大脑中的氧气水平来对TBI产生有利影响。在卒中患者中，已经有人提出通过补充氧气来拯救潜在受损的神经元，从而使大脑免于进一步恶化。尽管如此，到目前为止，还没有研究揭示补充氧气和改善身体功能之间的联系。我们还需要进行更大的队列研究对此进行进一步探讨，以帮助揭示其诱导途径。
根据上述几项研究，我们在本研究中发现了早期高氧血症的临床益处。然而，值得注意的是，所有后续研究都只关注合并TBI的创伤患者，而我们选择包括所有创伤患者是为了展示更广泛和更务实的视角，因为孤立性TBI在急性期的影响可能并不总是明显的。尽管如此，在我们对GCS<8的患者的亚组分析中，我们的结果没有发生变化。
高氧血症研究的比较是困难的，因为一些研究中比较的是SpO2值，其他研究比较的是FiO2值，其他研究比较的是PaO2值。此外，在使用PaO2时，对于预定的PaO2临界值没有达成共识。在本研究中，我们选择150 mmHg作为高氧血症的阈值，因为它在我们的人群中占很大比例(43%)，此外，这种方法以前已有研究者使用过。许多其他研究选择了高于300 mmHg的值来表示高氧血症，从而认为低于300 mmHg的值是正常的，这似乎是有问题的。此外，许多研究使用最差的PaO2(最高的PaO2)作为暴露变量。而我们选择使用入院时记录的第一个PaO2来反映院前治疗情况。这在以前的研究中也被采用过。最后，还应考虑暴露持续时间。因此，试图探究高氧血症在所有患者群体中是否有害，应该始终以拟测量的变量(SpO2、PaO2或FiO2)给定变量的浓度和暴露时间为目标。
我们的结果反映了严重创伤患者院前给氧的积极应用，我们发现入院时高氧血症的患者比例很高(43%)。虽然在我们的研究中，高氧血症的持续时间必须假设为相对较短(从创伤到入院70分钟的平均院前时间)，但几项研究发现，高氧血症的有害影响可能在使用的最初几个小时内就已经发生了。例如，人类和动物的数据都显示，暴露在高氧血症中仅仅几个小时就会出现肺损伤。此外，心肌梗死患者院前补充氧气与6个月时心肌损伤和梗死范围的增加相关，在最近的一项研究中，缩短急诊科机械通气患者暴露在高氧环境中的时间与死亡率之间存在关联。
然而，在最近的一项小型单中心观察性研究中，作者发现早期高氧血症对创伤患者30天的死亡率没有影响，在我们目前对创伤患者的研究中，我们甚至发现入院时高氧血症与入院时正常血氧患者相比死亡率降低有显著相关性。潜在毒性浓度和给氧时间的阈值定义不明确，良好效果背后的机制至少部分可以通过休克时的血流动力学稳定、挫伤周围和远端神经元组织组织床氧合的改善以及更多的有氧神经代谢特征来解释。这些可能是目前研究中短期高氧血症积极效应背后的一些解释，以及受影响个体提高PaO2的实际能力，如PaO2/FiO2敏感性分析所证明的那样。关于确切的阈值，目前的研究还表明，这可能提示轻度高氧血症是最有益的，因为当用较高的PaO2来定义高氧血症时，有益效果似乎会降低。
目前本研究的主要局限在于它的回顾性设计，例如，数据的缺失时有发生。在我们的研究中，有18%的患者住院死亡率不幸缺失。此外，相当一部分患者的动脉血氧分压(PaO2)值也丢失，将这些患者排除在研究之外。无法确定这些数据是不是完全随机丢失的。然而，对于很大一部分病例来说，它们似乎是完全随机丢失的，因为动脉血气的其他结果是可用的。尽管如此，纳入患者数量较多不仅使得倾向评分分析包括所有必要的校正变量得以实现，而且还可以进行重要的亚组分析。然而，我们必须记住，隐藏混杂因素的风险仍然存在。此外，虽然入院时记录的第一个PaO2在一定程度上代表了院前处理经过，但连续几次PaO2的中位数可能可以提供更准确的情况。此外，与其他一些回顾性研究相比，我们采用了不包括低氧血症患者的对照组，因为低氧血症的有害影响是确定的。这使得可以与现有的随机试验进行更清晰的比较，在随机试验中，随机试验的目标是正常血氧患者和高氧血症患者，因此不包括低氧血症组。
我们选择住院死亡率作为我们的主要结果，因为这似乎是数据库中最以患者为中心的结果。然而，在未来的研究中，其他结果，如乳酸水平和儿茶酚胺的应用的研究，可能会更吸引人，因其可以使我们更深入地了解不同PaO2水平导致的生理变化。
最后，本研究的结果是基于法国的院前系统，该系统的特点是现场有急诊医生。因此，病人的特征和他们最初处理的性质不容易推论到其他国家的EMS系统。因此，我们的结果必须与其他院前护理系统进行比较。
结论
在目前的研究中，我们发现严重创伤患者早期高氧血症与住院死亡率的降低有关。这一结果可能支持创伤患者在院前环境下的初始治疗期间系统地给氧，但本研究的回顾性性质仍值得仔细考量。在此基础上，仍需要后续的随机临床试验来进一步研究这种联系。