华夏英泰斩获超2亿元融资，瞄准「博采众长」的STAR-T，首条双靶点管线已进临床

日前，国内细胞免疫疗法初创公司华夏英泰宣布完成超 2 亿元 B 轮融资，将用于推进其血液瘤双靶点 STAR-T 管线进入临床试验、开发实体瘤 STAR-T 管线并开展临床研究，以及产业化建设等。
华夏英泰基于清华大学长聘教授的科学发现和技术转化而成立，于 2018 年由免疫学家林欣教授领衔创建，2020 年 10 月正式落户在北京的中关村生命科学园。该公司将合成生物学理念引入了细胞免疫疗法的开发中，并开发出一种新型细胞疗法 ——STAR-T。
据披露，成立 3 年来，其已完成数轮融资，融资金额约 4 亿人民币。
“STAR-T 是林欣教授清华科研团队原创开发，经华夏英泰研发团队和工艺团队优化改进的创新 T 细胞改造平台。华夏英泰一开始以病毒感染的 TCR-T 项目为主线，随着后续 STAR-T 的逐渐成熟，我们发现 STAR-T 在实体瘤的治疗上非常有优势，现已成为华夏英泰除 TCR-T 外另一独有的技术优势。” 林欣告诉生辉。
STAR-T（Synthetic T cell receptor and antigen receptor），即 “合成型 T 细胞受体和抗原受体”，其结合了 B 细胞受体（BCR）的抗原识别区，以及 T 细胞受体（TCR）的恒定区及其胞内激活效应部件。
今年 3 月，该团队在 Science Translational Medicine 上发表了新型合成 T 细胞疗法 STAR-T 的最新研究进展。研究指出，STAR-T 能够无非特异本底激活的快速启动对特异性抗原的肿瘤细胞产生杀伤且这种杀伤能持久性的产生，同时，在实体瘤的多种模型中，STAR-T 的展现了显著优于 CAR-T 疗法的肿瘤浸润能力和抑瘤作用。
图丨利用 TCR 机制的嵌合 STAR 受体介导对实体瘤的强反应（来源：Science）
STAR-T 的工作原理是什么？华夏英泰的进展如何？合成生物学对细胞疗法领域又将带来哪些革新？
针对这些问题，两位创始人一一作出解答。
林欣现在是清华大学教授、基础医学系主任，教育部长江学者讲座教授和国家高层次人才特聘专家。他在 T 细胞激活领域研究逾 20 年，发表论文百余篇，曾在美国 MD 安德森癌症中心担任冠名讲席教授和肿瘤生物学项目主任。
赵学强博士则是华夏英泰 联合创始人，他在肿瘤免疫学领域拥有 15 年研究与项目管理经验，曾在美国 MD 安德森癌症中心从事博士后研究，2013 年底回国后在清华大学医学院担任副研究员。
图丨左为林欣博士，右为赵学强博士（受访者提供）
博采众长的 STAR-T
林欣、赵学强团队这样总结 STAR-T—— 有望继承其亲本抗体的非 HLA 依赖和抗原特异性，并且保有天然 TCR 的高效信号传递能力。
博采众长，用来形容 STAR-T 可以说是再合适不过了。如果想更好地理解 STAR-T，还是得先从 CAR-T 和 TCR-T 开始。
细数当前各类细胞疗法，主流的通常分为三类，分别是：CAR-T、TCR-T 和 TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）。在这些疗法之中，CAR-T 和 TCR-T 的手段是一致的，其都是通过对 T 细胞进行合成生物学上的改造，从而用于免疫治疗。
T 细胞，人体之中最重要的免疫细胞，它就像是一名巡逻的警卫：能够通过 “身份读取器”（TCR）对接触到的各种细胞进行安全审查。CAR-T 和 TCR-T，便都是对 T 细胞进行工程化的改造。不过，二者其背后的理论原理和操作流程不尽相同，功能效力上也各有优劣。
图丨 TCR-T 细胞疗法与 CAR-T 细胞疗法对比图（来源：华夏英泰）
TCR-T（基因工程 T 细胞受体）细胞疗法，是将抗原刺激 T 细胞后所筛出的特定携带了 “抗原身份读取器”（肿瘤抗原特异 TCR），再通过基因工程手段改造回患者本体的 T 细。该技术背后的作用关键，是那些能够对细胞呈递物质进行 “审查” 的 TCR。

而 CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）细胞疗法，则不需要用到细胞呈递物质，其作用原理为：抗原和抗体的特异性结合，之后激活细胞进行杀伤。于是，通过对抗原进行筛选所得到的特异性抗原受体或单链抗体片段（scFv），经过改造进入患者本体的 T 细胞之中，最后用于患者的治疗。
在这二者之中，CAR-T 的抗原受体直接作用于肿瘤表面抗原，亲和力高且特异性强，不过其普遍存在有非抗原刺激下的自我激活，这使得 CAR-T 细胞过早衰竭并且有着较大的毒副作用；而另一方面，TCR-T 虽然灵敏度更高、信号传递能力也更好，但是在结合能力上仍稍显不足。
图丨 3 种工程 T 细胞的受体结构对比示意图（来源：华夏英泰）
而集合二者之长的 STAR-T，就这样出现了。在结构上，STAR-T 将 CAR-T 结构的中用于抗原识别的 scFv 取代 TCR 可变区区，直接连接于 TCR 恒定区，形成了独特全新的抗原受体 - TCR（恒定区） 复合结构。

这一结构，既保留了 CAR-T 中对于抗原高结合力的两段单链克隆抗体片段，又兼具了 TCR-T 中信号传递的下端恒定结构。

最终的实验数据也表明了这一复合结构极强的应用潜力：STAR-T 在拥有了与 CAR-T 细胞持平的结合能力的同时，对肿瘤抗原更加的敏感、稳定且持久，其在不受刺激的时候几乎不会被激活，而一旦受到抗原刺激则能够表现出较强的激活效应。
另外该研究还展现了 STAR-T 的两个关键潜力信息：一是 STAR-T 在多种实体瘤的动物模型中都优于同靶点的 CAR-T，疗效显著，极具市场应用潜力；二是 STAR-T 的设计理念展示了这样一种技术平台：其不仅能够设计不同组合的 STAR-T，同时还能够在一个 STAR-T 中很容易设计双靶标来防止单靶点逃逸现象。

而这两点，便也正是华夏英泰独有的平台技术优势及其产品规划的主要方向。
首条双靶点 STAR-T 管线已进临床
华夏英泰是一家脱胎于清华大学教授科学发现和技术转化的初创公司，由林欣教授团队与赛傲生物联合创立。
华夏英泰的成立并不是一开始便奔着 STAR-T 去的。“林老师在 T 细胞激活这个方向上有 20 多年的经验，在做病毒感染的 TCR-T 的项目上经验，公司成立一开始是基于 TCR-T 技术开发相关疗法。在后续的研发中，STAR-T 才逐渐发展起来的。”
图丨 TCR-T 示意图（来源：kitepharma）
在两个平台的未来规划之中，赵学强向生辉透露道：“我们前中期会主要来做 STAR-T 平台，从双靶点、内源信号的优势到血液瘤再到实体瘤；而中长期将着力于 TCR-T，病毒靶点是 TCR-T 的前期布局，到后面会从事肿瘤特异抗原肽的 TCR-T。”
目前，华夏英泰已经分别建立了 STAR-T 与 TCR-T 的技术平台，并持续推出相关管线。
根据官网信息，华夏英泰正在积极地推进 STAR-T 技术向应用落地，并已经申请了一系列 PCT 专利。该公司现有 5 条 STAR-T 管线，3 条 TCR-T 管线，其中针对血液瘤的 CD19/CD20 双靶点进展最快 STAR-T，已处于 IND 注册申报阶段。第二个重点开发项目是治疗肝癌的 STAR-T。
图 | 在研管线（来源：官网）
“我们最前期会先做针对血液瘤的双靶点 SART-T，然后再继续推进实体肿瘤，最后是 TCR-T 管线实体肿瘤领域大广泛应用。” 林欣介绍道。
这是综合了科学理论与商业化两方面的选择。STAR-T 是优化、升级版本的 CAR-T，其在稳定性和靶点上有着独有技术优势，不过 CAR-T 在应用场景上及靶点筛选上的局限，同样也存在于 STAR-T。
另一方面，TCR-T 技术能够运用于许多 CAR-T 很难突破的场景，比如病毒感染，靶向 CMV 的 TCR-T 正处于 IND 申报准备阶段，另外还有 BD 的进展等。
合成生物学将是肿瘤治疗重要赛道
根据 CB Insights 的数据，在 18-19 年的时间内，全球研发阶段和获批上市的以 PD-1 和 CAR-T 为代表的免疫肿瘤药物数量增长了约 91%。预计到 2025 年，全球细胞和基因疗法市场可以达到 290 亿美元，CAGR 为 19.70%。
图丨全球细胞和基因疗法市场规模增长趋势（来源：CB Insights）
而在细胞疗法的各家公司之中，既有从事着平台技术的服务型公司，也有着产品生产型的公司，而华夏英泰的自我定位是成为一家综合性的 Biotech，在细胞治疗领域既有自己的平台与产品、又有自己的产业化能力。

赵学强介绍道：“公司在平台技术服务和管线两块都有在做，我们非常希望利用自身平台优势做出一些独特的产品。此外，我们也有在跟一些大的公司谈商业合作，一起共同开发管线或者将我们已有的产品进行转让。”
就在今年 7 月份与 9 月份，复星凯特和药明巨诺的 CAR-T 产品已经获批上市。这些工程 T 细胞的陆续研究与落地，也是近些年来兴起的合成生物学浪潮之中的一环，典型的如合成生物学大牛 Tim Lu 所成立的 Senti Bio，其通过基因电路从事同种异体 CAR-NK 的开发，1 月份刚刚获得了拜耳领投的 1.05 亿美元 B 轮融资。
图丨基因电路技术平台（来源：Senti Bio）
林欣告诉生辉：“实际上我们在做的 CAR-T、TCR-T 和 STAR-T，尤其是 CAR-T 和 STAR-T，其本身就是合成生物学的范畴。CAR-T 里面的 Chimeric 也就是组合嵌合的意思，而 STAR-T 的 S 便是 Synthetic，都是合成生物学的概念。”
“整体来说，合成生物学在免疫学方面，尤其是在肿瘤治疗方面是非常有应用前景的。这种方法通过把不同模块重新组装起来，最终达到 T 细胞靶向和 T 细胞增殖的功能，我们认为这将是未来非常重要的一个产品赛道。”
-End-
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