10万人，10年随访！胃癌发病率与遗传、健康生活方式关系几何？

一分钟速览研究精要

我国是胃癌发病率最高的国家之一，胃癌发病和死亡病例占全球超过40%。2020年10月，南京医科大学沈洪兵院士团队在国际权威期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The lancet oncology）上发表一项题为“遗传负荷、健康生活方式与胃癌发病风险——基于全基因组整合分析和中国超大型前瞻性队列研究”的重磅论文。

本研究是迄今为止最大的中国人群胃癌全基因组关联研究（GWAS）（累计10254例胃癌病例和10914例无癌对照），研究人员基于遗传关联研究结果构建了中国人群胃癌多基因遗传风险评分（PRS）模型，并在此基础上应用中国慢性病前瞻性研究队列（CKB）的10余万例研究对象，前瞻性评估了PRS与胃癌发病风险的关系，以及健康生活方式在不同遗传负荷的情况下对胃癌的保护效果。研究结果提示，在中国人群中，不同基因谱与发生胃癌的不同风险显著相关，且生活方式会显著影响原发性胃癌的风险。

▲期刊发表截图（来源：lancet oncol，下同）

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耐人寻味的研究设计

这项荟萃分析和前瞻性队列研究采用两阶段研究设计。

第一阶段采用病例对照研究设计，使用来自6个独立GWAS数据集的数据，对遗传变异与胃癌的相关性进行固定效应荟萃分析。数据集覆盖21168例汉族个体，其中10254例患有胃癌，另外10914例为匹配对照组。通过分析，研究人员从约700万个基因变异中识别出胃癌风险显著相关的764个基因变异，并构建了5种具有不同显著性阈值的胃癌多基因风险评分（p=5 × 10−⁴[539个SNP]，p=5 × 10−⁵[112个SNP]，p=5 × 10−⁶[38个SNP]，p=5 × 10−⁷[18个SNP]， p=5 × 10−⁸[12个SNP]）。

第二阶段的验证环节，研究人员在一项独立的、全国性的、前瞻性队列研究[中国慢性病前瞻性研究（CKB）]中进行了超过10年的前瞻性随访，评价了多基因风险评分的有效性和健康生活方式对胃癌风险的影响。

▲研究设计和工作流程

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PRS可前瞻性稳定预测胃癌发病风险

对来自CKB队列的总计100 220例受试者进行基因分型，并纳入最终分析。研究发现，上述5种胃癌PRS模型均与胃癌发病风险显著相关，其中基于112个单核苷酸多态性（SNP）的PRS（PRS-112）与胃癌发病风险关联最显著，因此本研究使用该评分模型作为评价中国人群胃癌遗传负荷的主要量化指标。

根据PRS-112的五分位间距，将研究对象分为Q1-Q5五类，随着遗传负荷的增加，个体罹患胃癌的风险显著增高，并呈剂量-反应关系（图A）。当以Q1、Q2-Q4、Q5分别定义低、中、高遗传风险人群时，研究发现三个人群胃癌累计标化发病率存在显著差异，与遗传风险最低的20%人群相比，遗传风险中等人群的胃癌发病风险增加54% （HR=1·54 [95% CI 1·22–1·94], p=2·67 × 10−⁴) ；遗传风险最高的20%人群胃癌发病风险增加108% (2·08 [1.61-2.69]，p < 0.0001）（图B）。

▲遗传负荷与胃癌发病风险的前瞻性评价

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遗传负荷与生活方式的联合效应

在CKB队列中，研究人员根据4种生活习惯定义了健康生活方式，包括不吸烟（不吸烟或戒烟15年以上）、不饮酒（过去一年没有饮酒或饮酒少于1个月）、少吃腌制蔬菜（≤4天/周）以及经常摄入新鲜水果和蔬菜。同时做到上述4点，归为生活方式健康；做到上述2-3点，归为生活方式一般；只能做到其中一点甚至完全做不到，归为生活方式不佳。

随着不健康生活因素的增加，个体罹患胃癌的风险显著增加，并呈现剂量-反应关系（图C）。与生活方式健康的人群相比，生活方式健康一般和不佳人群发生胃癌的风险分别增加了34%（HR=1.34, 95%CI:1.00-1.81）和103%（HR=2.03, 95%CI:1.46-2.83）（图D）。

▲生活方式与胃癌发病风险的前瞻性评价

值得一提的是，这一效应几乎不受遗传负荷影响，也不影响遗传效应，体现了二者在胃癌发生过程中的独立效应。

▲遗传负荷与生活方式在胃癌发生中的联合效应

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健康的生活方式与胃癌的风险呈负相关

研究人员分析指出，在不同遗传风险人群中，采取健康生活方式均可显著降低胃癌发病风险。值得注意的是，即便是高遗传风险，同时做到上述4点健康生活方式，胃癌发病风险也相对降低了47%(HR=0.53[0.29–0.99]，p = 0.048)。在遗传低、中、高风险人群中，坚持健康生活方式胃癌的10年绝对发病风险分别降低0.82%，0.94%和1.12%。

▲不同遗传负荷人群坚持健康生活方式对胃癌发病风险的影响

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研究的重要意义和局限性

研究结果显示，遗传风险与生活方式共同导致胃癌的发生，两者效应独立且存在联合效应。在遗传高负荷的人群中，采用健康生活方式可显著降低胃癌的发病率，部分抵消胃癌遗传风险。这一结果对促进胃癌PRS应用于我国胃癌高危人群鉴别、有目标的开展胃癌一级预防和二级预防具有重要指导意义。

同期发表的评论文章中，来自意大利帕多瓦大学Massimo Rugge教授认为，从某种意义上说，研究设计甚至比结果更耐人寻味。统计模型将生活方式因素纳入考虑得到的重要结果，即生活方式显著影响原发性胃癌的发病风险，为胃癌多因素发病机制的认知提供了重要贡献，提示原发性胃癌的预防策略可以根据个体对环境因素的暴露程度进行调整。

“研究人员还创新性的为风险因素变量分配了数值，促进理解宿主遗传学和参与胃致癌级联环境因素之间的相互作用。这让人不禁想起伽利略所说的‘measure what is measurable and make measurable what is not so’，事实上，研究者提出的HRs改变了从经验医疗到精准医疗的场景。”

值得一提的是，该研究仍存在一些局限性。首先，由于数据获取限制，没有将幽门螺杆菌感染状况纳入评估，因而无法评价根据幽门螺杆菌感染状态分层的多基因风险评分的有效性。其次，生活方式因素为自我报告，可能导致生活方式风险水平的错误分层。第三，生活方式因素仅在基线时进行评估，随访期间行为的变化可能影响风险分层。第四，仅评价总体胃癌风险，但遗传和生活方式因素可能因肿瘤位置（即贲门或非贲门）或亚型（即弥漫性或肠道）而不同，而CKB队列中无法获取详细信息。最后，对GWAS数据集不同基因分型阵列中基因型的缺失数据进行插补，可能导致一定的统计偏倚。

参考资料：

#1 Guangfu Jin, et al., (2020). Genetic risk, incident gastric cancer, and healthy lifestyle: a meta-analysis of genome-wide association studies and prospective cohort study. The Lancet Oncology, DOI: ttps://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30460-5

#2 Massimo Rugge. (2020). Gastric cancer risk: between genetics and lifestyle. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30432-0

#3 柳叶刀. 《中国遗传高危人群采用健康生活方式可显著降低胃癌风险》. 2020年9月29日.https://mp.weixin.qq.com/s/NRFuoq5ji754INb4E1rklQ

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