锌指蛋白ZIC2促进NSCLC肿瘤发生、转移及异倍体CTC增加

多种锌指蛋白 (zinc finger protein, ZIC) 构成了人体细胞内最大的转录因子家族，其异常表达可促进多种肿瘤的发生、进展和转移。最近，中南大学湘雅医院、国家遗传病临床研究中心、中山大学江门中心医院、广东医科大学等单位联合对ZIC2在NSCLC细胞中的表达、功能、相关机理开展了系统性深入研究，并利用赛特SE-i·FISH® 明确了ZIC2高表达与患者CTC数量及不良预后的显著相关性。该研究最近已得到发表 (Liu et al. 2021 Mol Ther Oncolytics 22:195) (IF=7.200)。

本文重点

  • 首次揭示了转录因子ZIC2在NSCLC细胞中的作用靶标-Src基因：ZIC2被沉默(silencing)后，可在转录水平抑制Src表达并阻断Src/FAK信号传导通路，从而抑制肿瘤发生
  • 沉默ZIC2后，可促进NSCLC细胞失巢凋亡，进而降低肿瘤转移能力
  • ZIC2表达与血液中CTC数量呈正相关：赛特SE-i·FISH® CTC检测显示，ZIC2在NSCLC细胞中高表达可导致大量CTC入血，促进肿瘤转移
  • 检测ZIC2表达可预测患者较差的总生存期(OS)和无进展生存期 (PFS)
肿瘤细胞从组织上脱落是肿瘤转移的起始步骤，脱落的肿瘤细胞失去了维持细胞生长的粘附性支持，可导致细胞凋亡，此过程被称为“失巢凋亡”。肿瘤细胞的失巢凋亡抗性(anoikis  resistance)对肿瘤转移的各个环节至关重要，包括肿瘤细胞脱落、进入血循环、远端器官定植、成瘤等。肿瘤细胞有多重机制维持自身的失巢凋亡抗性，其中最典型的是EMT[1]  和激活Src/FAK通路[2]。ZIC2与肿瘤的发生、进展、转移密切相关，可在多种肿瘤(包括SCLC)中高表达，然而在乳腺癌中表达下调[3]，提示ZIC2因瘤种而异，具有致癌或抑癌功能。本文重点研究并阐明了ZIC2在NSCLC细胞中如何调控失巢凋亡抗性及肿瘤转移。
ZIC2机理研究
作者通过一系列体内和体外实验揭示了NSCLC细胞内ZIC2的作用机制。首先通过慢病毒介导建立了敲除内源性ZIC2、稳定转染的肿瘤细胞系，并以此构建了肿瘤动物模型。结果显示肿瘤细胞失去(沉默, silencing) ZIC2功能后，在鼠体内的成瘤能力明显下降。通过伤口愈合实验、肿瘤细胞迁移、侵袭实验证明，沉默ZIC2可抑制NSCLC细胞转移。CCK-8和细胞集落形成实验显示，沉默ZIC2抑制体内成瘤与细胞增殖(proliferation)无关，但会促进与细胞凋亡相关的caspase-3和caspase-9的剪切。进一步的流式细胞实验显示沉默ZIC2会阻断失巢凋亡抗性，提高NSCLC细胞的失巢凋亡比例，从而抑制体内成瘤。
作者随后又开展了一系列实验锁定了Src是ZIC2的作用靶标，证实沉默ZIC2可以有效抑制Src的mRNA和蛋白表达，并阻断Src/FAK通路，从而下调肿瘤细胞的失巢凋亡抗性[4]。
临床检测
针对上述揭示的NSCLC中ZIC2的作用机制，本文作者又开展了临床实验来进一步验证。TCGA分析显示，相比于癌旁组织，ZIC2在NSCLC(包括肺腺癌LUAD和肺鳞癌LUSC)细胞核中的表达显著升高。作者利用赛特SE-i·FISH®系统性检测了NSCLC患者体内异倍体CTC，发现高表达ZIC2与血中CTC数量呈显著正相关。针对大样本NSCLC临床数据分析显示，高表达ZIC2可有效预测NSCLC的早期进展及较差预后(包括PFS和OS)。
综上所述，作者将ZIC2在NSCLC细胞中的作用原理汇总如下：锌指蛋白ZIC2 在NSCLC等多种肿瘤细胞（乳腺癌除外）中含量增高，导致 Src mRNA 高表达，激活Src/FAK信号传导通路，从而使肿瘤细胞的失巢凋亡抗性、迁移、侵袭及成瘤能力显著增加。肿瘤细胞中ZIC2高表达与肿瘤进展、转移、较差预后及大量CTC入血密切相关。

阐明ZIC2在NSCLC中的作用机制将会增加人们对非小细胞肺癌发生、进展与转移的进一步了解，有助于开发新的肿瘤治疗方法。

原文下载：
http://www.cytointelligen.com/zlwz，第62R2篇文献

相关文献

  1. Chaffer et al. 2011 A perspective on cancer cell metastasis. Science 331:1559.

  2. Sood et al. 2010 Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis. J Clin Invest 120:1515.

  3. Liu et al. 2020 ZIC2 is down regulated and represses tumor growth via the regulation of STAT3 in breast cancer. Int J Cancer 147:505.

  4. Mo et al. 2020 IQGAP1 promotes anoikis resistance and metastasis through Rac1-dependent ROS accumulation and activation of Src/FAK signalling in hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 123:1154.

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