更适合亚洲人群！2021狼疮管理指南更新了

*仅供医学专业人士阅读参考

适合自己的才是最好的！

系统性红斑狼疮（SLE）作为一种在全世界范围内都流行的自身免疫性疾病，在亚洲人群中的流行程度尤甚，发病率达0.9-8.4例/10万人，而患病率高达3.7-127例/10万人，流行程度仅次于非洲人，初步估计中国有120万SLE患者。此外，亚洲SLE患者负担更严重，疾病更活跃、肾脏并发症更多，且发病率和死亡率仍在不断提升[1]。

鉴于亚洲人群SLE存在独有特点，亚太风湿病联盟（APLAR）历时2年余时间，组织亚太地区专家多次讨论修订，最终在2021年发表了更适合亚太地区人群的SLE管理指南，在2021年APLAR的年会上，由香港屯门医院莫志超教授对该指南共识做出了详细阐述。

箭在弦上，不得不发：

必须制订一部更贴合亚太地区的SLE管理指南

早在2012年，就有学者指出亚洲SLE患者肾炎的发病率高于高加索人，达21%-82%[2]。同时，根据Aspreva狼疮管理研究（ALMS）的成果，亚洲人无论是对常规改善病情抗风湿药霉酚酸酯（3g/日）抑或是ocrelizumab等生物制剂的耐受性都更低，并且霉酚酸酯与环磷酰胺相比也并不能减少感染风险。

神经精神系统表现方面，亚洲人更容易表现为精神病和认知障碍，而高加索人则更容易出现脑病、脑血管事件以及谵妄等症状。除此之外，亚太地区人群可用的医疗保障资源相对较少，并且SLE的诊断常常延迟。最重要的是，亚洲人对于药物毒性更加在意，这也导致了药物治疗依从性较差[3]……种种问题综合之下，制订一部更加适用于亚太地区实际情况的SLE管理指南就是箭在弦上了。此部SLE管理指南的制订工作由13位核心专家发起，最终提出了34条声明用以指导亚太地区SLE的临床实践。

图1：亚欧SLE相关指南的对比[4]

5+4：基础原则在手，

SLE管理指南懂一半

开始学习APLAR的SLE管理指南之前，先熟记这些重点。

4项疾病认知原则：

• SLE患者需经过多学科团队评估（狼疮专家、护理专家以及健保涉及的其他方面专家），并由医患双方共同决策、制定管理计划。
• 应该在疾病严重程度、并发症以及患者依从能力的基础上定制个体化SLE治疗方案。
• SLE早期诊断和及时咨询狼疮专家可以明显改善疾病结局。
• SLE治疗的总体目标是减少器官损害、确保患者长期存活以及改善患者生活质量。

5项疾病治疗原则：

• 应当使用经过良好验证的标准对SLE进行分类和疾病活动评估，后者尤其适用于以开具处方或者研究为目标的实践。
• SLE的治疗目标是疾病缓解，当疾病缓解无法满足时，治疗目标应当是最低疾病活动度。
• 除非药物抵抗或不耐受，推荐羟氯喹（HCQ）作为所有SLE患者的常规用药，维持剂量不应超过5mg/kg/日。
• 应定期评估心血管系统和骨骼系统，并推荐使用药物或非药物手段提高这两方面的健康状况。
• 因免疫抑制剂的不良反应，故不应仅凭血清学证据停药或者调整用药。

SLE的基础治疗：

羟氯喹常规用，糖皮质激素要注意

HCQ和糖皮质激素（GC）作为多种风湿免疫病治疗策略的常客，自然也不会缺席SLE的基础治疗。其中，APLAR认为HCQ之于SLE治疗就像甲氨蝶呤之于类风湿关节炎治疗一样，是SLE治疗基础用药的不二之选，其临床益处体现在疾病缓解、减少复发就医、良好的药物经济性等方面。而GC使用更须明智，近年已有多项研究证实GC剂量没有最少、只有更少，因此临床实践中应当酌情酌量减停GC使用，在疗效和副反应中寻求最大获益[5]。具体的GC减停用法，可参考欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2019的指南推荐，在此不加赘述。

预防感染性并发症：疗前除外、

疗中筛查、预防接种，一个也不能少

SLE治疗中不可避免地使用免疫抑制剂，因此预防感染性并发症尤为重要。

• APLAR不常规推荐在SLE治疗期间筛治结核，因此在开始免疫抑制剂使用之前，须排除患者结核可能性。
• 而对于乙型和丙型肝炎，APLAR也推荐在免疫抑制剂开始之前进行筛治，尤其是对于经常使用免疫制剂或者B细胞清除疗法的SLE患者而言。
• 此外，免疫抑制剂治疗期间还需要预防耶氏肺孢子菌肺炎，治疗期间罹患肺炎的患者都应被视为耶氏肺孢子菌肺炎的高危患者。
• 而对于包括新冠肺炎在内的其他流行传染病而言，APLAR推荐SLE患者采取保持距离、戴口罩、增强个人卫生等措施，并且非必要且没有专科感染医生决策时，活动性的感染患者原则上不停止免疫抑制治疗。
• 值得注意的是，在流感、肺炎球菌、人乳头状瘤病毒和带状疱疹疫苗预防措施方面，APLAR建议在疾病静息期时采用最低剂量免疫抑制治疗后再接种。

亚洲SLE并发症焦点：

专属于亚洲人的狼疮性肾炎管理方案

前文提到，亚洲SLE人群的肾病并发症比例居高不下，指南也特别关注了狼疮性肾炎（LN）的管理。

• APLAR指出，除非患者拒绝，否则免疫抑制剂治疗活动性LN之前都应采取一次肾活检。
• 对于国际肾脏病学会和肾脏病理学会（ISN/RPS）分级3-5级的活动性LN而言，诱导缓解的一线治疗方案推荐采用霉酚酸酯或静脉注射环磷酰胺联合中等剂量GC。
• 二线治疗方案推荐采用更低剂量的静脉注射环磷酰胺或者他克莫司联合中等剂量GC。
• 亚洲人群霉酚酸酯的起始剂量推荐为2g/日，根据患者体重调整剂量。
• 如果活动性LN患者治疗应答不佳，则推荐采用霉酚酸酯和他克莫司联合用药，或单用利妥昔单抗作为一线治疗方案。
• 而LN的维持治疗则推荐使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤作为免疫抑制的治疗选项，如果诱导缓解阶段已经使用过霉酚酸酯，则优先选用霉酚酸酯作为维持选项。如果霉酚酸酯或者硫唑嘌呤不耐受或者抗药，那么低剂量钙调磷酸酶抑制药可作为治疗选项。
• 为预防疾病复发，LN的维持治疗的疗程应至少持续5年。

其他并发症：

神经精神性狼疮和抗磷脂综合征管理方案

• 中到高剂量GC（包括静注甲强龙）和环磷酰胺作为治疗炎症源性的严重神经精神性狼疮的一线治疗，包括但不限于精神病、急性精神混乱、脊髓炎、颅神经和周围神经病变、无菌性脑膜炎等。
• 利妥昔单抗可用于炎症源性的难治性神经精神性狼疮。
• 对于如脑病、抑郁和认知障碍等神经精神性症状而言，对症治疗非常重要。
• 对于血栓性神经精神性狼疮且抗磷脂抗体阳性的患者而言，应使用抗凝治疗。
• 抗磷脂抗体阳性的高危血栓性抗磷脂综合征患者，维生素K拮抗剂优于直接作用的口服抗凝药。
• 无论是否合并其他动脉粥样硬化危险因素，低剂量阿司匹林（75-100mg/日）均可作为抗磷脂抗体阳性的高危患者的血栓事件预防用药。

多系统受累：其他器官损害管理方案

• 当SLE患者出现其他器官损害，中到高剂量GC（包括静注甲强龙）和环磷酰胺可作为重症或威胁生命时的治疗选择，如血液、心血管和消化道受累。
• 血浆置换可用于血栓性血小板减少性紫癜、肺出血和某些血液并发症，如噬血综合征。
• 对于难治性SLE，可考虑使用静注免疫球蛋白G，尤其是并发血液病或者其他免疫抑制剂不可用的情况下。
• 甲氨蝶呤可用于持续性的皮肤或关节症状的患者。

生物制剂选择：

贝利尤单抗治疗SLE及LN

根据中日韩多项随机对照试验[6]，贝利尤单抗（Beilimumab）可显著改善SLE患者的疾病活动，并可以减少GC使用，同时不会引发额外的安全问题。

• 在标准治疗失败的前提下，静注贝利尤单抗已获批用于5岁以上儿童及成人的自身抗体阳性SLE患者。

皮下注射贝利尤单抗也已获批用于相同情况下的成人患者。APLAR的SLE管理指南制订成员肯定了贝利尤单抗的药物经济性，并认为其可以作为对标准治疗应答不佳SLE或LN患者的补充治疗，目前相关的临床试验已经发表，接下来的更新中会继续讨论贝利尤单抗进入一线治疗方案的可能性。

其他治疗选择

• 维持治疗可选择羟氯喹/霉酚酸酯/他克莫司。
• 除了以上的治疗选择，一些生物类似药和化学仿制药也可作为SLE的治疗用药，如利妥昔单抗的生物类似药、HCQ/霉酚酸酯/他克莫司的化学仿制药等。

图3.APLAR SLE管理指南诊疗流程图[4]

总结：

APLAR SLE管理指南由34条声明组成，后期APLAR会根据新发现证据而不断更新这部属于亚太地区的指南。本次的声明中，依然存在值得深入讨论的内容，包括贝利尤单抗在LN治疗中的地位、新冠病毒疫苗接种、肺动脉高压和间质性肺病筛治、血小板生成素受体激动剂治疗难治性免疫性血小板减少症、心血管和骨质疏松的危险因素和并发症筛治等，而关于妊娠、辅助生殖和产科抗磷脂综合征等问题则需要额外的专家调查会议讨论。

专家点评

SLE是一种经典的自身免疫病，临床上病情异质性强，个体化诊治要求高。在亚太地区，尤其在我国，SLE的患病率居世界第二位，约为70～100例/10万人，患病人群超过100万；且出现LN的比例高达47.4%，另有神经精神狼疮、肺动脉高压等脏器受累，病情较其他种族的SLE更为严重，因而亟需制定符合亚太地区特征的SLE诊疗指南。此次管理指南的撰写，以临床问题为导向，以循证医学为依据，接轨国际理念，结合亚太地区SLE患者特征，在诊断、病情评估及治疗等方面为风湿免疫科医师提供SLE规范诊治的建议，希望整体提高亚太地区风湿免疫学科对SLE的诊治水平，推进早期诊断，达标治疗，最终改善SLE患者的长期预后。

专家简介

赵久良 副教授

• 博士，北京协和医院风湿免疫科副教授、硕士生导师、主任助理
• 主要从事系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、结缔组织病相关肺动脉高压等风湿免疫病的基础与临床研究
• 先后参与国家“十一·五”、“十二·五”、“十三·五”科技支撑计划系统性红斑狼疮相关课题
• 已代表团队在全国学术会议发言13次，国际会议发言9次，参与发表SCI文章90余篇，其中第一作者及通讯作者SCI 24篇
• 获得日本风湿病学年会国际青年奖、东亚风湿病学会青年奖、国际狼疮大会旅行奖、中华医学会风湿病学会优秀论文奖、《中华医学杂志》“金笔奖”、2020年中国医师报“十大青年研究者奖”、第二届协和杰出青年奖
• 目前任中华医学会风湿病学分会青委副主委、亚太风湿病联盟（APLAR）青年委员会副主委、中国医师协会风湿免疫科医师分会青委副会长、北京风湿病学会委员兼秘书，《Front Med (Lausanne)》(IF 5.091）副主编、《协和医学杂志》《中华临床免疫和变态反应杂志》青年编委

参考文献：

[1]Tanaka Y,O'Neill S,Li M,et al.Systemic Lupus Erythematosus:Targeted literature review of the epidemiology,current treatment and disease burden in the Asia Pacific region[J].Arthritis Care&Research,2020.

[2]Jakes RW,Bae SC,Louthrenoo W,et al.Systematic review of the epidemiology of systemic lupus erythematosus in the Asia‐Pacific region:prevalence,incidence,clinical features,and mortality[J].Arthritis care&research,2012,64(2):159-168.

[3]Thong KM,Chan TM.Infectious complications in lupus nephritis treatment:a systematic review and meta-analysis[J].Lupus,2019,28(3):334-346.

[4]Oku K,Hamijoyo L,Kasitanon N,et al.Prevention of infective complications in systemic lupus erythematosus:A systematic literature review for the APLAR consensus statements[J].International Journal of Rheumatic Diseases,2021.

[5]Fanouriakis A,Kostopoulou M,Alunno A,et al.2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus[J].Annals of the rheumatic diseases,2019,78(6):736-745.

[6]Zhang F,Bae SC,Bass D,et al.A pivotal phase III,randomised,placebo-controlled study of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus located in China,Japan and South Korea[J].Annals of the rheumatic diseases,2018,77(3):355-363.

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：桂枝