利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯之间的区别及用药交代（超全总结）

作者：师春焕，抗凝专业临床药师

单位：山东省东营市人民医院

来源：药评中心

半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物，新型口服抗凝药（NOACs）的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。称其为“新型”，是相对于“传统”抗凝药华法林而言。

到目前为止，全球范围内共有4种批准上市的NOACs，包括Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制剂（达比加群酯）。现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。

1.作用机制

华法林是多靶点作用的抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。

新型口服抗凝药（NOACs）是单靶点作用的抗凝药，因此抗凝效果更为可控。

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，发挥抗凝作用。达比加群酯在体内转化为达比加群，通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。

2.出血风险

与华法林相比：

1）NOACs皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。

2）阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比，不增加消化道出血风险。

3）达比加群酯和利伐沙班与华法林相比，均有增加消化道出血的风险。

3.适应症[1]

1）与华法林的区别

房颤（心房颤动）可分为瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）和非瓣膜性房颤，其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。

瓣膜性房颤推荐选用：华法林钠。

——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2]，但结果均不理想。

非瓣膜性房颤推荐选用：NOACs。

——NOACs的疗效不劣于华法林钠，颅内出血发生率低于华法林。

2）NOACs之间的区别

阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。

艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。

利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。

4.药效学和药动学参数[1]

与华法林的区别：

1）口服后血药浓度较快达到峰值（起效快），半衰期较短（停药后抗凝作用消失较快），有良好的剂量反应关系，常规使用不需要监测和调整剂量。

——华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X无作用。凝血因子Ⅱ的半衰期长达60～72小时，因此需2-7日才达到最大药效。

2）与药物和食物相互作用少。

3）很少受遗传因素和疾病因素影响，患者服药依从性好等。

4）沙班类的特异逆转剂Andexanet和达比加群酯的特异性逆转剂依达赛珠单抗（Idarucizumab）均已批准上市。

——华法林过量时可静注维生素K。

5.用法用量[1]

1）给药频次：

达比加群、阿哌沙班：2次/天。

利伐沙班、艾多沙班：1次/天。

——给药频次既要考虑消除半衰期，也要考虑药效半衰期。利伐沙班和艾多沙班药效学半衰期比血浆清除半衰期更长，因此治疗剂量1天1次用药仍然可以维持24小时的抗栓效果。

2）服药时间：

患者需按医嘱每天固定时间服药。

3）给药剂量：

NOACs常规使用不需要调整剂量。特殊情况下，如体重过小，合并用药，年龄过大或者肝肾功能存在问题，可能需要减小少剂量。

注释：

a.如果CrCl≤50ml/min，利伐沙班减量为15mg qd.

b.血清肌酐≥1.5mg；年龄＞80岁；体重≤60kg；满足以上任意2项，阿哌沙班减量为2.5mg bid.

c.体重≤60kg；CrCl≤50ml/mi；合用p-gp抑制剂；满足以上任意1项，艾多沙班减量为30mg qd.

d.年龄＞80岁；CrCl30-49ml/min；出血风险高；同时使用有相互作用的药物（如维拉帕米等），达比加群酯推荐110mg bid。

6.用药交待

利伐沙班15mg或20mg剂量服用时，应与食物同服；

外科手术前请告知医生您正在服用NOACs；

服用NOACs期间应避免与其他抗凝药或抗血小板药同时服用；

达比加群酯胶囊需整粒服用，不能掰开服用。达比加群酯可能对食管有损伤，建议服药时须饮用足量水（100ml以上），服药后保持直立或坐位30min以上，餐时或餐后即刻服用。

服药剂量错误时的调整:

剂量错误在实际中很常见，一旦出现按照如下建议处理。

7.肝功能不全患者的的使用[3]

目前所有获批的NOACs都经肝脏代谢，因此肝功能异常可能导致出血增加。

肝功能不全患者可根据Child-Pugh评分来进行调整药物。NOACs在轻度肝损伤时（Child-PughA级）无需调整剂量，重度肝损伤时（Child-PughC级）全部禁用，中度肝损伤时（Child-PughB级），禁用利伐沙班，其他药物谨慎使用。

8.肾功能不全患者的的使用[3]

NOACs需根据肾脏清除不同而进行剂量调整。

由于缺乏强力证据，指南不推荐CKD4-5期患者使用NOACs，但FDA根据药代动力学和药效学研究结果，增加了阿哌沙班和利伐沙班用于透析患者治疗的适应证。

在重度肾功能损害时，目前华法林仍然是首选抗凝剂。

9.NOACs与其他抗凝药物之间的转换[4]

临床中患者可能因为某些原因需要变换抗凝药物的种类，不同抗凝药物的转换原则需在保证抗凝不中断的前提下，尽量减少出血风险。

10.NOACs围手术期药物的调整[3]

根据患者肾功能不同及手术出血风险不同，NOACs术前停用时间也不同，大多数患者术前停药24～48h，可以安全地接受手术治疗。服用达比加群的慢性肾脏病患者可能需要更长的停药时间。

11.NOACs三临床研究（III期）

近年来国内外对于NOACs的研究越来越多，大量循证证据使NOACs在指南中的地位日渐重要。随着各项研究的进展，在真实世界的数据将进一步验证随机对照试验（RCT）中取得的证据，并在扩大的人群中取得新的证据。

参考文献：

[1]  利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯FDA、EMA及中国产品说明书

[2]  Eikelboom J W, Connolly S J, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin inpatients with mechanical heart valves[J]. N Engl J Med. 2013, 369(13):1206-1214.

[3]  JanSteffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European HeartRhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oralanticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal(2018) 00, 1-64.

[4]  HeidbuchelH, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association PracticalGuide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvularatrial fibrillation. Europace 2013;15:625–51.

[5]  尤国皎,都丽萍,陈跃鑫,梅丹.我国已上市新型抗凝药物的特点及临床应用进展[J].临床药物治疗杂志.2017,15(1):1-7