可多次给药！非病毒基因疗法初创无细胞合成环状DNA效果更稳健
近日，由 Apple Tree Partner（生命科学风险投资的先驱，以下称为 ATP）创立的非病毒基因疗法创新者 Intergalactic Therapeutics 获得 7500 万美元 A 轮融资。
ATP 于 2020 年孵化了 Intergalactic Therapeutics，该公司总部位于波士顿，正在开发针对眼科、肿瘤学和呼吸系统疾病的非病毒基因疗法，其技术平台在治疗心脏病、肝病、中枢神经系统和肌肉骨骼疾病中也有很大潜力。
21 世纪以来，基因疗法一直是热门话题，它是指通过分子生物学技术，将目的基因导入患者体内，纠正患者细胞错误的基因表达，从而使疾病得以治疗，是现代医学和分子生物学相结合而诞生的新兴临床医疗技术。目前用于基因治疗的载体一般分为病毒载体和非病毒载体两大类。
病毒载体是临床试验中使用最广泛且高效的载体，常见的病毒载体是 AAV（腺相关病毒）、慢病毒和逆转录病毒等，病毒载体具有转染效率高、特异性靶向组织和生物相容性较好等优点，但也存在插入突变、效率下降和成本较高等风险。
图 | AAV 野生型及 AAV 载体基因组结构（来源：研究论文）
近几年来质粒或裸露 DNA（非病毒）作为一种新的非病毒载体，以安全可靠、稳定、易生产及不会引起免疫系统反应等优势，开始引起大家重视。
与病毒载体相比，非病毒载体的转染效率仍然相对较低，外源基因转导到宿主细胞后表达时间短且非特异性靶向较高。
Intergalactic 的非病毒载体基因治疗方法部署了两项专有技术：CCC DNA（共价闭合和环状 DNA）和 COMET（一种临床先进的脉冲电场聚焦基因治疗递送系统），有望解决目前非病毒载体存在的问题。
CCC DNA- 多功能合成递送平台
Intergalactic 精确地设计了 CCC DNA，使用合成生物学工具挖掘模块化元素并将其组装成一个闭环，这种封闭的环状结构允许 CCC DNA 被细胞吸收并表达而无需插入宿主基因组中。
为了生产 CCC DNA，Intergalactic 开发了一种专有的无细胞制造工艺，与基于细胞的工艺相比，无细胞制造更稳健、控制良好、速度更快且成本更低，能够为更多的疾病类型提供更多的患者剂量。
Intergalactic 最近与 Resilience 建立了为期五年的战略合作伙伴关系，Resilience 是一家为下一代药物（包括细胞和基因疗法）提供制造解决方案的差异化供应商，根据该合作伙伴关系，Resilience 将提供 cGMP 能力和资源来制造 CCC DNA 产品，用于 Intergalactic 的首个人体临床试验 ，以及工艺和分析开发支持，以推进 Intergalactic 的新型无细胞制造。
此外，CCC DNA 是完全合成的，不包含病毒或细菌序列。因此，免疫系统不会 “看到” 它，从而使 CCC DNA 能够像细胞核中的内源基因一样发挥作用，并增强表达的持久性。
（来源：Intergalactic 官网）
COMET 电脉冲系统 - 递送技术
COMET 是 Intergalactic 专有的基因治疗电转递送系统，该设备设计中结合了自定义波长和算法、新颖的电极设计和电场建模。
COMET 设备经过精确设计，可与不同类型的 CCC DNA 治疗有效载荷配合使用。鉴于 CCC DNA 本身的通用性，它也与其他方式（例如基于纳米粒子的纳米转移）进行给药兼容，Intergalactic 也正在探索这些可能性。
（来源：Intergalactic 官网）
“使用 CCC DNA 可以表达多个基因，并且我们设计出了可以编程和控制基因表达的修饰物，通过模仿宿主染色质，第一次给药时就实现了持久性，而且可以重新给药，此外 CCC DNA 非常适合 COMET 递送系统，该系统可在需要的地方实现靶向基因治疗。Intergalactic 团队正在推进计划，以实现这个新平台的巨大潜力，以治疗迄今为止基因治疗无法实现的许多疾病”。Intergalactic 的首席执行官 Michael Ehlers 医学博士说。
Michael Ehlers ，Intergalactic 的首席执行官（来源：Intergalactic 官网）
Ehlers 估计 Intergalactic 距离能够进行人体测试的临床前研究大约需要一年到 18 个月的时间，并表示该公司最早可能在两年内开始其首次临床试验。
基因治疗的发展曾出现两次重大危机，均与病毒载体技术直接关联。一次是由于使用了免疫原性强烈的腺病毒载体，在病人体内引起了过度的免疫反应并最终导致病人的死亡；另外一次由于逆转录病毒整合突变效应激活了癌基因，导致接受基因治疗的 20 名病人当中 5 位出现了白血病病征。
因此，促进基因治疗用于临床的先决条件是开发和优化新型的基因递送载体系统。