银屑病关节炎的发病机制
银屑病关节炎（PsA）或关节病型银屑病，是一种外周关节和中轴关节均可受累的慢性免疫性疾病，临床表现多样，包括附着点炎、指趾炎、指甲营养不良、葡萄膜炎和骨炎，并常出现肥胖、代谢综合征和心血管疾病等合并症。PsA的发病机制包括遗传学，环境因素和免疫介导的炎症反应，非常复杂，关节疾病与其他组织病变之间的关系仍知之甚少。本文从基因-环境相互作用、血管生成、固有免疫、适应性免疫、滑膜成纤维细胞等在PsA发病机制中的作用研究进展进行综述。
1
遗传和环境因素
PsA相关基因复杂，特定的HLA易感基因可能决定了PsA的不同亚型，据报道HLA-B*27∶05∶02单倍型与附着点炎、指趾炎和对称性骶髂关节炎呈正相关；HLA-B*08∶01∶01-HLA-C*07∶01∶01单倍型与关节融合、畸形、不对称骶髂关节炎和指趾炎相关；而HLA-Cw6基因位点主要与银屑病皮肤病变相关；HLA-B27与PsA中轴受累相关。与PsA相关的非HLA基因，包括IL23R、TNFAIP3和IL13，研究发现这种易感位点与银屑病关系更密切。最大的全基因组关联研究发现IL-23R是与PsA最强烈相关的基因，它与PsA动物模型中的附着点炎有关。
环境因素包括创伤、感染、吸烟、压力和肥胖，诱发了遗传易感的PsA发病。创伤是银屑病皮肤病变的已知诱发因素，一项纵向研究显示，24.6%的患者发生PsA之前有局部创伤，骨折与关节创伤与PsA相关，多因素分析危险比分别为1.46和1.50。PsA患者中ASO的增加表明感染在基因-环境相互作用中起作用。进一步的证据包括在外周血和滑膜液中鉴定出16S核糖体RNA（链球菌属的分子标志）。撒哈拉以南非洲HIV流行人群中PsA的发病率增加表明感染和T细胞均在PsA发病中发挥作用，目前尚不清楚银屑病是否由病毒感染直接引起，或由CD4 T细胞的耗竭和CD8阳性T细胞的增多引发。吸烟增加健康对照组发生PsA的风险，但不会增加发生银屑病的风险。
2
血管生成
PsA最显著的特点是滑膜中有肉眼可见的细长、曲折、扩张的血管，而在类风湿关节炎中观察到的是直的、规则分支的血管。在PsA滑膜中，大量不成熟的血管保持可塑性，引发内皮细胞活化和芽生；而使内皮细胞凋亡减少。并且PsA滑膜中可以检测到各种血管生成生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）及其受体、血管生成素1和2及其受体TIE2、细胞因子（TNF-α，转化生长因子-β和IL-17A）和神经细胞黏附分子。VEGF和血管生成素2协同诱导Notch-Dll4相互作用参与血管芽生的信号通路，且在皮损部位中的表达比正常皮肤中更高。
3
天然免疫细胞
3.1 树突细胞
在PsA的滑液中，髓样树突细胞与浆细胞样树突状细胞的比例显著增加，未成熟表型占优势。PsA中未成熟的树突状细胞不表达Toll样受体4，但Toll样受体2的表达上调，该表型诱导Th1细胞应答，致使细胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-12的产生增加。并且特异性表达CLEC9A（C型凝集素结构域家族9成员A抗原）的CD141 树突细胞在CD8 T细胞附近聚集，在TNF抑制剂治疗后CLEC9A减少，提示TNF抑制剂治疗PsA可能的新机制，进一步证明CD8 T细胞在PsA的发病机制中的作用。
PsA体内树突细胞表达免疫应答分子ATG16L1、NADPH氧化酶2和LL37，它们可以被转运到核内体中以激活Toll样受体，从而产生促炎细胞因子。此外，树突细胞衍生的细胞因子IL-23和IL-12分别调控T细胞亚群向Th17和Th1分化，这些T细胞亚群在PsA的病理改变中发挥重要作用。
3.2 巨噬细胞
M1型巨噬细胞激活分泌大量促炎因子，促进炎症反应，并且在宿主防御感染中起重要作用；而M2型巨噬细胞激活与抗炎反应和组织重塑相关。组织学分析显示巨噬细胞是PsA滑膜中主要的细胞类型。PsA中巨噬细胞除了分泌大量的促炎因子外，还分泌大量基质金属蛋白酶和一氧化氮合酶，将抗原呈递给T细胞和B细胞，促进骨吸收，提示PsA中主要是M1型巨噬细胞。
3.3 固有淋巴细胞
与RA相比PsA的滑液中富含3型固有淋巴细胞，CCR6和NK-p44的表达增加，并有效产生IL-17A；与健康对照组相比，PsA患者外周血IL-17和IL-22分泌显著增加，而分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13的2型固有淋巴细胞减少；二者的比例与关节炎症和骨损伤显著相关。在动物研究中，IL-9治疗促进依赖2型固有淋巴细胞的调节性T细胞的活化，导致炎症消退、软骨破坏和骨质流失减少。
3.4 黏膜相关恒定T细胞和自然杀伤细胞
黏膜相关恒定T细胞（MAIT）和自然杀伤细胞是参与自身免疫疾病发病过程的重要固有细胞。关节炎动物模型的研究表明MAIT细胞的过继转移会诱导炎症并加剧疾病严重程度，PsA的滑液中可分泌IL-17A的CD8阳性MAIT细胞明显增加，因此在炎症部位MAIT细胞是IL-17A的替代来源。自然杀伤细胞具有保护和致病双重作用，受活化性受体和抑制性受体的调节；PsA滑膜中自然杀伤细胞活化标志物CD69和NK-p44的表达增加，与外周血细胞相比IFN-γ和TNF-α的产生增加。
3.5 肥大细胞
表达IL-17A的肥大细胞存在于PsA的滑液和滑膜中，肥大细胞释放的组胺和类胰蛋白酶可促进滑膜血管生成和中性粒细胞聚集，提示肥大细胞可能在炎症级联反应中发挥积极作用。
4
适应性免疫细胞：T细胞和B细胞
在PsA滑膜中发现T细胞和B细胞的淋巴样聚集体，这些聚集体与疾病活动性增加有关。B细胞在PsA的发病过程中发挥的作用尚不清楚，可能参与抗原呈递、T细胞的共刺激或可溶性介质的合成，有待验证。
T细胞在PsA发病机制中的作用是产生细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α、IL-17A和粒-巨噬细胞集落刺激因子。临床应用T细胞靶向治疗可以减少滑膜中CD4 和CD8 T细胞数，提示T细胞在PsA发病中的重要作用。此外PsA与MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子强烈关联，进一步提示T细胞在发病中发挥了重要作用。在PsA滑膜组织中含有丰富的CD4 和CD8 T细胞，并且T细胞迁移所需的趋化因子受体CCR4及其配体MDC（CCL22）也明显增加，但是滑液和滑膜组织中CD4 与CD8 T细胞比例下降，表达MHCⅠ的CD8 T细胞占优势，表明CD8 T细胞在PsA的发病中发挥更重要作用。
PsA最初被认为是Th1介导的疾病，但是目前认为分泌IL-17和IL-23的Th17细胞发挥了关键作用。PsA患者外周血及滑液中Th17细胞增加，并且在滑液中高于外周血中，而且显示出高度分化和多功能的表型；IL-17诱导滑膜组织炎症和血管生成，与其他细胞因子协同上调基质金属蛋白酶，并有效增强破骨细胞的活性。IL-17A抗体的临床疗效也证明了Th17细胞在PsA中起关键作用。IL-17F的结构与IL-17A相似，在银屑病滑膜中表达也增加，但其功能尚未确认，但IL-17A和IL-17F的双重抑制剂已显示出对轻度银屑病的临床疗效。
仅产生IL-22的CD4 T细胞亚群称为Th22细胞。PsA患者滑膜液中的IL-22显著高于外周血，TNF抑制剂治疗后其浓度降低。IL-22可通过PI3K-mTOR途径激活成纤维细胞样滑膜细胞，诱导破骨细胞生成、使间充质干细胞向成骨分化。在PsA小鼠模型中，Th17介导的炎症引起皮肤病变和滑膜炎症。IL-17和IL-22使得骨吸收效应相平衡，表明除IL-17外IL-22在PsA的发病中起关键作用。Th9细胞是主要产生IL-9的T细胞亚群，Th9细胞在PsA患者外周血和滑液中扩增，其数量与疾病活动相关，并且在TNF抑制剂治疗后减少。
IL-9及其受体主要在PsA患者成纤维细胞样滑膜细胞、滑膜血管和Th9细胞中表达；二者在PsA中的主要功能是促进致病性T细胞的增殖和存活；并且IL-9可以诱导Th17细胞分化并通过激活STAT3，加强调节性T细胞的抑制作用。
5
滑膜成纤维细胞
滑膜的脏层由巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞组成，它们是PsA疾病进展的基础并且导致关节破坏。成纤维细胞样滑膜细胞的功能是促进增殖、增加侵袭性、抗凋亡、产生促炎细胞因子和基质降解酶。
成纤维细胞样滑膜细胞的异常致病表型是通过自分泌成纤维细胞生长因子的信号传导或通过关节内产生的其他细胞因子（如TNF-α、IL-1、IL-17A、IL-22和IL-36α）的激活而发生，其中关键信号通路NF-κB、JAK-STAT和PI3K-mTOR、MHCⅡ分子在病变滑膜的成纤维细胞样滑膜细胞上发现，但未在正常成纤维细胞样滑膜细胞上发现，表明这些细胞具有抗原呈递能力可激活适应性免疫反应。此外，PsA中的成纤维细胞样滑膜细胞有助于增加破骨细胞中RANKL、TNF-α和IL-7的表达。已经证明在PsA动物模型中，表达CD248、CD55和podoplanin的成纤维细胞亚群的消耗可使疾病减轻。
PsA是一种复杂的疾病，与关节炎和皮肤病相关的遗传因素更加明确，并且彼此截然不同。可以肯定的是基因-环境相互作参与了疾病的发生，风险因素包括创伤和感染。在PsA的发病机制中存在免疫介导的炎症证据充分，其中许多变化涉及不同的基因位点。虽然发病原因仍然难以捉摸，但对其发病机制中涉及的遗传、细胞和分子因素的认识已经有所提高。
参考文献：
[1] Lu Yang, Melania H. Fanok, Aranzazu Mediero‐Munoz et al. Augmented Th17 Differentiation Leads to Cutaneous and Synovio‐Entheseal Inflammation in a Novel Model of Psoriatic Arthritis[J] . Arthritis & Rheumatology . 2018 (6)
[2] Alina Soare,Stefanie Weber,Lisa Maul, et al. Cutting Edge: Homeostasis of Innate Lymphoid Cells Is Imbalanced in Psoriatic Arthritis[J] . The Journal of Immunology . 2018 (4).
[3] Sophie Glatt,Eric Helmer,Birgit Haier, et al. First‐in‐human randomized study of bimekizumab, a humanized monoclonal antibody and selective dual inhibitor of IL‐17A and IL‐17F, in mild psoriasis[J] . British Journal of Clinical Pharmacology . 2017 (5)
[4] Stefan Maar Thorarensen, Na Lu, Alexis Ogdie, et al. Physical trauma recorded in primary care is associated with the onset of psoriatic arthritis among patients with psoriasis[J] . Annals of the Rheumatic Diseases . 2017 (3)
[5] Francesco Ciccia, Giuliana Guggino, Angelo Ferrante, et al. Interleukin‐9 Overexpression and Th9 Polarization Characterize the Inflamed Gut, the Synovial Tissue, and the Peripheral Blood of Patients With Psoriatic Arthritis[J] .Arthritis & Rheumatology . 2016 (8)
[6]孟景红,赵海涛,陈海英.银屑病关节炎发病机制的研究进展[J].中国免疫学杂志,2021,37(01):119-123.
作者：免E学苑