The Innovation | 暴露组学：解析人类健康的密钥
导
读
“暴露组学”是揭示人类疾病病因的前沿科学，目前其理论和实际应用仍存在诸多问题。为明确暴露组与人类健康的关系，本研究提出通过划分关键时间窗口开展暴露组学研究的思路，这对于揭示影响人类疾病的关键环境暴露因素，以及针对易感人群采取有效的疾病预防措施，均具有重要的科学意义。
图1 从传统暴露组学研究到关键窗口期暴露组学研究
健康是人类永恒的话题，为此不同领域的研究人员进行了不懈的努力，试图揭示人类疾病的病因，进而提高人类生活质量。最新研究表明，单纯遗传因素只能解释人类疾病病因的一小部分（约5-15%），而环境因素及其与遗传因素的交互作用，在人类典型慢性疾病的形成过程中占据主导地位。准确刻画人体整个生命过程中重要的环境暴露特征，对于揭示人类疾病病因具有重要的意义。
为弥补“基因组学”在解释人类疾病病因方面的不足，十几年前研究人员提出了“暴露组学”的概念，其核心思想是全盘考虑人类整个生命周期中所有的暴露因素，通过暴露组关联分析揭示影响人类健康的关键环境因素。然而，暴露组学目前的研究进展总体较为缓慢，原因有两方面：（1）暴露组学涵盖了人体从胚胎形成到生命终点整个生命周期，长期监测整个生命周期中的总环境暴露难度极大，缺乏技术支撑，成本高昂，可行性差。（2）个体在整个生命周期所暴露的环境风险因素异常复杂，通过传统的暴露-效应关联研究，难以从海量的信息中获取影响人类疾病的关键风险因素。因此，为了有效地将暴露组学应用于解决实际环境健康问题，作者从三个角度集中讨论了传统暴露组学概念存在的问题，并提出可能的解决方案或指明努力方向。
角度一
什么样的研究适合暴露组学研究？首先，所有受到环境多因素，以及环境与基因交互作用影响较大的，或者说非纯基因因素决定的健康问题均适用于暴露组学研究。其次，现阶段暴露组学研究应围绕一些敏感人群的健康问题在关键暴露窗口期开展，例如孕期相关不良妊娠结局、儿童发育不良、老年痴呆等。针对相对较短且重要的时间窗口进行研究，可以从控制投入时间、经费、人员等成本角度，提高解决健康问题的有效性，这为暴露组学设计提供了新思路。
角度二
哪些环境暴露因素应重点关注，以及如何开展暴露监测？暴露因素的选择需要基于疾病的类型，不可能包含所有环境因素，应该优先考虑在疾病形成过程中可能具有因果联系的因素，其可以分为已知和未知因素两部分。围绕已知因素，可以总结先前的研究结果，基于荟萃分析结果、暴露场景、专业知识等信息进行风险排序，采开展“靶向”分析。针对未知因素，可以通过采用高分辨质谱等“非靶向”方法尽可能识别更多的关键因素。这两种方法的结合，可极大地提高筛查环境危险因素的效率。此外，根据不同环境因素的时空变化特点，优化采样频率，需要结合个体化和区域性的暴露评估技术，提高对人体暴露评估的精确度和准确度，同时节约成本。
角度三
如何建立暴露组与疾病的因果关系？暴露组学的研究数据具有数据量大、纬度高、混杂和中介效应难以区分等特点，因此，突破传统环境暴露风险模型分析方法的局限非常关键。首先，在研究设计上，应该结合观察性和干预性研究的优势，尽力选择有利于因果推断的环境流行病学设计。其次，除了遵循传统流行病学分析方法外，应开发符合暴露组学研究的因果分析模型，控制混杂因素的影响，区分中介变量的贡献；同时可以构建风险预测模型，支撑环境健康风险评价。最后，除了使用统计模型从海量信息中筛选重要环境暴露风险因素外，可以结合计算毒理学、实验毒理学、随机对照实验等手段进一步确定疾病的可能关键因素。总体而言，需要围绕特定健康问题，筛查潜在的环境影响因素、构建统计分析模型、开展毒理学模拟，以及进一步的干预验证和政策评估，基于关键时间窗口暴露组学理念，形成具有较强因果关系的人体健康风险评价体系。
总结和展望
该研究对于未来暴露组学的发展方向提供了新思路。通过整合多学科的知识开发下一代人体健康风险评价技术，包括流行病学、临床医学、化学、环境科学、社会经济学、毒理学等多学科的特色和优势，相信暴露组学研究一定会迎来蓬勃发展，为人类全面了解疾病病因做出重要贡献。
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原文链接：
https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00097-7
本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第四期以Perspective发表的“Exposome in Human Health: Utopia or Wonderland?” (投稿: 2021-06-28；接收: 2021-08-30；在线刊出: 2021-10-06)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100172
引用格式：Fang M., Hu L., Chen D., et al. (2021). Exposome in Human Health: Utopia or Wonderland? The Innovation. 2(4),100172.
作者简介
方明亮，新加坡南洋理工大学（NTU）土木环境工程系助理教授，兼任新加坡水资源环境中心（NEWRI）分析中心主任。主要开发暴露组学方法，利用组学等技术探讨污染物毒性和机理。研究成果以第一或者通讯作者发表在Nat Chem Biol、PNAS、Environ Health Perspect、Environ Sci Technol、Anal Chem等杂志，以及以共同作者参与发表Nature Method、Cell Stem Cell、JACS等期刊70余篇。目前担任环境权威期刊Environmental Pollution副主编，兼任ES&T Water、 ESPI (RSC)、Environ Int、Environ Res、Chemosphere、Exposome (Oxford)等杂志编委。
宫继成，北京大学环境科学与工程学院研究员。以生物标志物的开发和测量为手段研究环境污染物暴露对人体的健康效应及生物学机制。已在医学和环境科学领域重要国际期刊上发表SCI论文60余篇，主要包括Lancet, Environ Sci & Technol、Environ Int等。承担“国家第二次青藏高原综合科学考察”和国家自然科学基金委面上项目等，曾获得中国环境科学学会青年科学家奖。目前担任胸科医学期刊Journal of Thoracic Disease杂志编委。
王斌，北京大学公共卫生学院研究员，主要从事环境与生育健康、暴露组学研究，阐释环境污染物质的人体迁移转化过程，以第一或通讯作者发表SCI论文40篇，H-index = 35（WoS），主要包括Environ Sci & Technol、Environ Int、The Innovation、Reprod Toxicol、中国生育健康杂志等。主持国家自然科学基金项目3项。担任中国队列共享平台“环境与人群健康”工作组负责人，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组“病毒传播途径专班”骨干咨询专家。
特别感谢“中国生育健康论坛”、”中国队列共享平台”和”中国环境诱变剂学会环境与生育健康专委会”的大力支持，促进本展望研究的形成。