可治性罕见病—法布雷病Anderson-Fabry
一、疾病概述
1898年，两位皮肤科医生William Anderson(德)[1]和Johannes Fabry(英)[2] 各自报道1例弥漫性躯体血管角质瘤，遂命名为法布雷病(Fabry disease，MM 301500)，又称“Anderson-Fabry病”(Anderson-Fabry disease，AFD)。因位于Xq22的GLA基因发生突变，其编码的a-半乳糖苷酶A(a - Gal A，一种溶酶体酶)出现活性缺乏[3]，无法代谢清除三己糖酰基鞘脂醇( globotriaosylceramide，Gb3)和球形三脂酰基鞘鞍醇( globotriaosylsphingosine，lyso - Gb3)为主的鞘糖脂，导致这些底物在人体各器官、组织等处大量贮积，最终引发脏器病变和临床症状[4]。作为一种罕见的X连锁遗传的溶酶体贮积病( Iysosomal storage diseases，LSDs)，国外报道人群发病率为1/476 000—1/117 000[5,6]。近年关于新生儿发病率在1 500～3 100[7,8]，证实在成人中存在一定的低估率。而国内尚无人群发病率统计数据，有报道在终末期肾衰透析患者中Fabry病的患瘸率为0.12 [9]。
二、临床特征
临床常为全身多系统受累。其中特征性临床表现多早发于幼年时期：如皮肤的血管角质瘤（小而凸起的紫红色斑点，多位于“坐浴区”），眼部的角膜涡状混浊，以及神经系统的慢性肢端“烧灼样”疼痛、排汗异常（少汗／多汗）。而非特异性的临床症状多见于高血压、心脏（不明原因的左心室肥厚／心房扩大、心脏瓣膜病变、心律失常和传导异常）、肾脏（蛋白尿、肾病综合征甚至慢性肾衰竭）、神经系统（高频听力减退，脑卒中）、肺通气／换气功能障碍、胃肠道（常见中下腹腹痛反复发作、阵发性腹泻和便秘）等[10]。男性患者常在中青年死于严重脏器损害如终末期肾衰竭或心脑血管并发症，男性半合子平均生存期较对照人群短20年，女性杂合子平均生存期则缩短约10年。
三、诊断
根据阳性家族史、典型的临床表现、异常降低的a-GaIA酶活性或升高的Gb3/lyso - Gb3水平、病理电镜下发现特征性髓样小体（斑马小体）即可诊断，而GLA基因检出突变方可进一步明确诊断。迄今，GLA基因已有700多种突变报道，来自各个种族[11-13]。
四、 鉴别诊断
1、疼痛
幼儿出现疼痛多考虑为儿童生长痛，其特征为下肢为主、肌肉痛、夜间发作，热敷能缓解，随年龄减轻至消失；幼年类风湿关节炎多有红细胞沉降率(ESR) 、C反应蛋白及类风湿因子异常升高，全身／关节炎症症状持续6周以上，伴关节畸形。
2、高血压
除去原发性因素，高血压尚需与其他疾病鉴别。如肾性高血压，其肾脏病变先于高血压出现。内分泌疾病如嗜铬细胞瘤（血儿茶酚胺升高及肾上腺CT异常）、原发性醛固酮增多症（血浆醛固酮、肾素活性升高）等均可导致高血压。血管因素如肾动脉狭窄（肾动脉造影）。
3、肾小球疾病
男性多存在肾功能减退，需与自身免疫病（多系统受累、免疫指标异常）、感染（既往感染史及用药史）、药物／毒物性因素（有药物毒物接触史）等病因引起的肾脏损害相鉴别。
五、治疗
目前，对法布雷病的治疗主要包括疾病特异性治疗和非特异性治疗。
非特异性治疗如镇痛、预防脑卒中（中风）、心脏介入治疗（包括安装起搏器）、透析、肾脏移植等对症干预。主要是针对各脏器受累情况给予相应的处理。所有非特异性治疗均来自临床经验，而非随机对照研究。治疗药物包括卡马西平、H2受体阻断剂，血管紧张素受体阻断剂(ARB)／血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等。对症治疗可以延畏患者生命，但不能根治酶活性缺乏及解除底物蓄积。
特异性治疗即酶替代治疗(enzyme replacement treatment, ERT)和酶增强治疗。ERT [14]通过人工重组酶清除主要贮积部位的Gb3，可减少主要临床事件风险，稳定肾功能，逆转左心室肥厚，改善心肌功能，减轻疼痛，达到改善生命质量的目的。目前重组酶主要有两种剂型：一种为 β一半乳糖苷酶A ( agalsidase β) 提取自中国仓鼠卵巢细胞系，用法为1 mg／（kg. 2周），静脉滴注2～4 h；另一种为α一半乳糖苷酶A(agalsidase a)．采用基因重组的方法从人类成纤维细胞系制备获得，用法为o．2 mg/( kg．2周)，静脉滴注40 min。但国内目前尚缺乏此类药物。2013年，中国法布雷病专家协作组[15] 在《法布雷病诊治专家共识》中也指出酶替代治疗在临床上的使用指征。但ERT有输注反应及产生抗体的风险，同时因其价格昂贵（约20万美金／年）导致临床应用受限。
此外，酶增强治疗／化学伴侣治疗( chemical chaperone therapy, CCT)是与突变酶蛋白结合的小分子，能稳定蛋白构象或协助蛋白的正确折叠，成熟和运输到其功能位置（如溶酶体），进而清除沉积的底物[16]。酶增强最近已成为一种潜在的法布雷病替代治疗，但因其只对部分错义有效，具有一定局限性[17,18]。
法布雷病理想的治疗方案是结合特异性及非特异性治疗，且有涉及多专业的医师定期随访。而有阳性家族史的孕妇宜开展产前分子遗传学检查，将有助于早期诊断和治疗。
六、典型病例
患者男，21岁，山东人。因间断发热、血压升高伴肢端疼痛9年余就诊。患者9年前无明显诱因下出现低热，可自行消退，伴双手、双下肢远端指（趾） 间关节发作性发白，变凉和较剧烈疼痛，当时血压为190/100mmHg。疼痛会因气温改变、运动等诱因加剧发作，每次持续时间为20min至数小时，能自行。
缓解。肢端疼痛发作频率由最初2～3次／年逐渐增加至现在约1次／10天，部位由四肢远指（趾）关节发展至四肢远端及双膝关节。患者先后就诊于多家医院，高血压相关检查项目、颈动脉及腹部动脉计算机断层成像血管造影术(CTA)等检查均未见明显异常。血清肌酐水平为129～143 µmol/L[eGFR -EPI=60～68 mL/(min/1. 73 m2)]，血压为150/80 mmHg左右，体温为37.3℃。2010年9月7日入住肾脏内科。体格检查：双足及手部皮肤、腹部可见散在的暗红色皮疹，压之不褪色。患者母亲及三姨、四姨（母亲的姐妹）均有四肢肢端疼痛发作史，且母亲有泡沫尿（见图1）。
实验室检查示：尿蛋白阴性，红细胞计数6～10个／高倍视野，24 h尿蛋白定量120 mg，血红蛋白103g /L．血尿素氮15.7 mmol/L，血清肌酐238µ mol/L[eGFR - EPI= 32 mL/( min．1.73 m2)]。腹部B遥检查示双肾弥漫性病变。眼科检查：结膜下方血管扩张，角膜基质浅层轮辐状浑浊，晶体后皮质楔形浑浊，眼底小静脲扭曲、静脉淤血。肺功能检查示：轻度限制性肺通气功能障碍，弥散功能正常。超声心动图、心电图和头颅MRI检查示，未见明显异常。患者外周血白细胞半乳糖苷酶A(a- GaIA)活性为3.7 nmol/(h．mg．pr)[正常值>37 nmol/(h．mg．pr)]。行肾脏穿刺活组织病理检查，光学显微镜下见足细胞肿胀、泡沫样改变；电子显微镜下，肾脏各种细胞（肾小球足细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞等）胞质内均可见大量髓样小体（见图2），结合GLA基因检测结果（见图3），诊断为法布雷病。
治疗及转归：给予该患者对症治疗。口服卡马西平止痛，厄贝沙坦降血压降尿蛋白。院外随访期间，患者血清肌酐水平进行性升高1年，血清肌酐最高579 µmol/L[eGFR - EPI=11mL/(min．1. 73 m2)]，行动静脉内瘘成形术及维持性血液透析治疗。透析1年后行非亲属肾肾移植术，术后一般情况良好。随访至今，肌酐控制在110µlmol/L。