最新Nature：阿尔茨海默症「新药」研发难？这个靶点可能是救星
疾病：阿尔茨海默症（AD）
杂志：Nature
亮点：
1）调控小胶质细胞治疗AD取得突破进展
2）CD22阻断抗体可改善认知，让小鼠变聪明
图片来源：Nature
4月3日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自斯坦福大学的科学家们发现，用一种抗体阻断蛋白质CD22的活性能够改善衰老小鼠的认知行为。神经科学教授Tony Wyss-Coray博士领导了这项研究。
Wyss-Coray博士多年来一直致力于研究是什么原因导致大脑随着年龄的增长而失去敏锐性。一种名为小胶质细胞的脑细胞是他的重点研究方向之一。这类细胞既是大脑的免疫细胞，也属于“垃圾清理细胞”，在中枢神经系统中负责清理正常代谢活动积累下来的细胞碎片和蛋白质沉积物。
平均而言，在衰老的大脑中，小胶质细胞的垃圾收集能力会下降。为什么会发生这种情况，以及这种能力的下降在多大程度上导致了与年龄相关的认知损失，目前还不清楚。但可以肯定的是，小胶质细胞“表现不佳”在神经退行性疾病中发挥了作用。
在AD和其它神经退行性疾病（如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）中，小胶质细胞基因的激活模式异常。高风险突变与AD相关的许多基因只在大脑的小胶质细胞中活跃。
小胶质细胞用于吸收然后消化（ingest-then-digest）垃圾的程序被称为吞噬作用。在这项新研究中，Wyss-Coray博士领导的团队希望利用CRISPR/Cas9敲除筛选和RNA测序鉴定出了一些损害或增强小胶质细胞吞噬作用的基因，这些基因的活性水平随着年龄的增长要么显著增加，要么显著降低。
在其中一项实验中，研究人员挑选了大约3000个编码蛋白质的基因，标准是，他们认为这些蛋白质可能会成为药物靶点或已经被用于药物研发。他们依次阻断了每个基因编码蛋白质的能力，目的是了解每种阻断对小鼠小胶质细胞吸收荧光标记乳胶微粒能力的影响（小胶质细胞发出的光越亮，清理垃圾的能力越强）。
在另一项平行实验中，Wyss-Coray博士等调查了哪些基因在年轻小鼠和衰老小鼠海马体（对学习和记忆至关重要的大脑结构）中的小胶质细胞中更加活跃或更不活跃。
图片来源：Nature
令人惊讶的是，当科学家们比较这两个实验的结果时，他们发现，只有1个名为CD22的基因影响了小胶质细胞的吞噬作用。该基因在小胶质细胞中的活性随着年龄的增长显著增加。与年轻的小胶质细胞相比，衰老的小胶质细胞产生了更多CD22拷贝（这意味着CD22蛋白产量的提高）；而敲除该基因大大改善了小胶质细胞的吞噬作用。
基于这一发现，Wyss-Coray博士等开始重点研究CD22。该基因在小鼠和人类中均有表达。
后续的实验证实，老年小鼠小胶质细胞表面CD22蛋白（一种B细胞受体）的表达是年轻小鼠小胶质细胞的3倍。而利用抗体分子能够阻断CD22的表达。
具体来说，研究中，科学家们将CD22阻断抗体注射到了小鼠大脑一侧的海马体中，并在另一侧的海马体中注射了相似但无法结合CD22的抗体。
图片来源：Nature
除了这些抗体，他们还使用了荧光标记的髓磷脂片段。髓磷脂覆盖着许多神经细胞，提供绝缘作用；但衰老的大脑中积累了很多髓磷脂碎片，抑制了小胶质细胞清除它们的能力。
Wyss-Coray博士团队发现，48小时后，他们注射到小鼠海马体中的髓磷脂碎片“在注射了CD22阻断抗体的一侧”远没有“在注射了假抗体的一侧”那么普遍。
接着，科学家们还进行了类似的实验，用β-淀粉样蛋白（该蛋白的积累是AD的一个特征）和α-突触核蛋白（该蛋白与帕金森病有关）替代了髓磷脂片段。在这两种情况下，经过CD22阻断抗体处理的小胶质细胞在吸收这些与神经退行性疾病相关的物质方面都优于大脑另一侧未经治理的小胶质细胞。
之后，研究人员又将暴露时间从48小时延长到了1个月。他们改善了注射技术，为大脑两侧提供持续的CD22阻断抗体注射。结果显示，与他们的前期发现一致，在两项通常用来评估小鼠认知能力的学习和记忆测试中，接受了CD22阻断抗体注射的老年小鼠均比同龄的对照组小表现得更好。
“CD22阻断抗体治疗使得老年小鼠变得更聪明了。阻断小胶质细胞中的CD22修复了它们的认知功能，使其恢复到了年轻小鼠的水平。”Wyss-Coray博士说道。
总结来说，这项研究找到了一种让功能失常的小胶质细胞回到年轻状态的新方法。科学家们认为，CD22是一个可用来治疗神经退行性疾病的新靶点。
近年来，在靶向β-淀粉样蛋白药物研发屡屡失利的情况下，调控小胶质细胞已成为治疗AD的新思路。
2017年发表在Cell上的一篇论文曾发现，TREM2基因的高风险突变会导致小胶质细胞能量赤字，使它们无法保护神经元免受有害蛋白斑的损伤[2]。之后有研究表明[3]，上调TREM2信号可阻止AD小鼠疾病进展，甚至恢复认知功能。目前，一款靶向TREM2的抗体药物（AL002）已经进入I期临床。
除了调控小胶质细胞，降低脑内炎症也是一些团队正在尝试的AD治疗策略。炎症通常是一个“好东西”，例如，它可以清除感染，帮助愈合伤口。但在AD患者中，炎症不知何故会紊乱，变得太强，持续时间太长，破坏了神经元。
美国肯塔基大学的Linda Van Eldik博士及其合作伙伴致力于寻找一种能够阻止大脑中“坏炎症”的药物。最近，他们准备在人类中测试一个名为MW-151的药物。希望这些绕过β-淀粉样蛋白的方法能够为AD治疗带来惊喜。
推荐相关
苏大强得了大病治不好？不吃药或许都有救 | Cell颠覆性突破
相关论文：
[1]John V.Pluvinage et al. CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis inageing brains. Nature（2019）.
[2] Tyler K. Ulland et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell(2017).
[3] C.Y. Daniel Lee et al. Elevated TREM2Gene Dosage Reprograms Microglia Responsivity and Ameliorates Pathological Phenotypes in Alzheimer’s Disease Models. Neuron (2018).
参考资料：
1# Blocking protein's activity restores cognition in old mice, study shows
2# Combating Alzheimer's by restoring the brain's clean-up crew
3# Alzheimer's risk linked to energy shortage in brain's immune cells
4# The brain's immune system may be key to new Alzheimer's treatments
5# A'low dose aspirin' for dementia? Drug ready for first in-human testing