这款抗疟药，为致命脑癌带来新希望 | PNAS
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是成人常见的中枢神经系统恶性神经上皮性肿瘤，极具侵袭性，目前中位生存期约为14个月。虽然涉及放射治疗和化疗（替莫唑胺）的标准护理可略微延长GBM患者的生命，但GBM对这些疗法耐受经常发生，这也是GBM复发和治疗失败的主要原因。按标准护理治疗的GBM患者5年生存率低于6%，而且目前没有任何方法可以防止复发。
5月14日，来自美国弗吉尼亚联邦大学等机构的研究人员在PNAS上发表论文称，他们发现一种已批准上市的抗疟药有助于对抗GBM的耐药性，能有效抑制小鼠GBM模型中的肿瘤生长。不仅如此，研究人员还发现了该药的作用靶点，这意味着将会有更多针对该靶点的“特效药”被开发出来 [1]。
图片来源：PNAS [1]
具体来说，抗疟药lumefantrine可以抑制一种参与癌症发展的基因Fli-1，它控制GBM对放疗和替莫唑胺的耐受。
首先，体外细胞实验显示，lumefantrine介导了GBM细胞的凋亡，并且不管是对放疗/替莫唑胺敏感还是耐受的GBM细胞，lumefantrine都有效。
在体内实验中，研究人员在小鼠脑中植入人GBM细胞，用lumefantrine治疗28天后观察到，无论是对治疗敏感还是耐药的GBM细胞引起的肿瘤生长，lumefantrine 都有抑制作用。
得到良好且一致的体内外实验结果后，研究人员进一步探索，确定Fli-1是控制治疗耐受性的重要基因元素。这一发现成为当前研究的焦点。
具体而言，细胞外基质（ECM）重塑和上皮-间充质转化（EMT）是癌症侵袭和扩散的两个关键过程，是调节GBM对放化疗耐受能力的重要因素，这两个过程受Fli-1调控。热休克蛋白B1（heat shock protein B1, HSPB1）作为ECM重塑和EMT的纽带，为GBM的进展提供了一个主要的蛋白信号。而HSPB1在GBM中有显著表达，其表达也受Fli-1调控。
Fli-1抑制剂的筛选实验显示，lumefantrine是一种有前途的药物，可以与Fli-1结合，使其失活，从而抑制调节GBM生长、存活和致癌性的重要基因的表达。它可以减少Fli-1和HSPB1蛋白表达，中和机体对放化疗的耐受性。
lumefantrine与Fli-1蛋白的相互作用。（A）Fli-1蛋白的三维结构。（B） lumefantrine的化学结构。（C）lumefantine与Fli-1蛋白DNA结合区的对接构象。（图片来源：PNAS [1]）
当然，为了帮助治疗GBM，研究人员将进一步探索其他方法来对抗Fli-1诱导的治疗耐受。
Fisher说：“这些临床前研究为lumefantrine靶向抑制Fli-1/HSPB1作为放疗耐受/替莫唑胺耐受GBM的新疗法提供了坚实的理论基础。从FDA批准的治疗药物和非常见来源中鉴别出像lumefantrine这样的药物，为拓宽目前治疗GBM方案的广度和多面性提供了机会。”
lumefantrine介导的HSPB1上游转录因子Fli-1抑制，靶向放疗耐受/替莫唑胺耐受的（RR/TMZR）GBM的示意图。（图片来源：PNAS [1]）
研究人员表示，除了GBM外，Fli-1在黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等癌症中的表达也会升高，这表明阻断Fli-1的促癌作用也可能有益于其他癌症患者。“目前的结果可能比单纯治疗GBM具有更广泛的意义” Fisher补充道。
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 | 辅助T细胞