最新乳腺癌质子治疗白皮书(一)：质子治疗的剂量学优势
乳腺癌(breast cancer, BC)是女性最常见的恶性肿瘤。2012年，全球约有167万例乳腺癌确诊病例(男性及女性)；乳腺癌已成为全球仅次于肺癌(182万例)的第二大常见肿瘤，为乳腺癌女性患者提供优质的治疗至关重要。
1996~1998年间，确诊为乳腺癌的女性患者的5年生存率在欧洲及美国分别为81%和84%。在美国，女性乳腺癌患者的5年相对生存率已由1975年的75.2%、1985年的78.4%以及1995年的86.8%提升至2008年的90.6%。生存率的提高与治疗方式的进步密不可分，其中辅助放疗在乳腺癌的治疗中占有重要地位。
日前，IBA发布了题为《乳腺癌的质子治疗：当前的临床实践、机遇与挑战》的乳腺癌质子治疗白皮书，总结了质子治疗乳腺癌的剂量学优势与临床获益，分析了目前正在开展的乳腺癌质子治疗临床试验，并分享了居里研究所Dr. Alain Fourquet的观点。质子中国将分期与大家分享白皮书的内容，本期将带来质子治疗乳腺癌的剂量学优势。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
与光子放疗相比，质子治疗具有更优的适形性，可减少正常组织的照射剂量。当前，乳腺癌具有很高的治愈率，患者的预期生存期更长，但也更易发生迟发毒性反应。对于这些患者来说，质子治疗可作为理想的治疗选择。
对于传统的光子和电子放疗，在对肿瘤靶区有效照射的同时避免照射心脏和肺部具有挑战性。鉴于质子束在离开靶区后剂量急速下降，质子治疗能够优化肿瘤靶区的剂量，同时减少对周围组织的放射损伤。临床上，减少心脏和肺部的照射剂量可降低迟发心脏和肺部毒性反应的发生率，提高患者的生活质量。
因此，质子治疗适用于晚期乳腺癌患者，包括内乳淋巴结(internal mammary node, IMN)受累、既往心脏病史、带有永久性植入物或需乳房重建的患者。质子治疗也适用于需接受乳房切除术或乳房切除术后放疗(post-mastectomy RT, PMRT)的患者。
与光子束相比，质子束具有剂量学优势并可保护周围正常组织器官，如对心脏、肺及对侧乳房的照射为中低剂量。因此，既往患有心肺疾病、年轻女性和具有遗传性乳腺癌风险的患者可从质子治疗中获益。对于局部晚期乳腺癌，质子治疗同样具有剂量学优势。例如，质子治疗可避免对心脏亚结构的高剂量照射，并且质子治疗的靶区覆盖率与光子放疗相似或更优。法国诺曼底大学开展的系统性回顾研究表明，质子治疗的靶区覆盖率优于光子放疗甚至光子调强放疗(IMRT, 包括静态或旋转IMRT或螺旋断层放疗)。质子治疗可将平均心脏剂量降低2~3倍；若质子治疗的平均心脏剂量为1 Gy，则传统3D适形放疗(3DCRT)的剂量为3 Gy，IMRT为6 Gy。此外，质子治疗相较于光子放疗可更好地保护肺部并减少乳腺癌患者的平均心脏剂量，能够降低迟发心血管毒性反应的发生风险。
佛罗里达大学研究了质子治疗是否可以提高伴有淋巴结转移风险的乳腺癌患者的治疗比(therapeutic ratio)。研究人员为10例左侧乳腺癌患者分别制定了三维适形光子放疗+质子治疗(3DCX+PT)、3DCRT以及IMRT治疗计划。结果表明，3DCRT的区域淋巴结覆盖率低于IMRT或3DCX+PT。此外，质子治疗不仅提高了区域淋巴结的覆盖率，还降低了心脏、肺和对侧正常组织的照射剂量。
佛罗里达大学于2016年发表在红皮杂志上的II期前瞻性研究(NCT01365845)纳入了18例(左、右侧乳腺癌各9例)需要区域淋巴结放疗的II期或III期浸润性乳腺癌患者。结果表明，质子治疗可显著降低心脏的照射剂量。对于左侧乳腺癌患者，中位平均心脏剂量由传统放疗的5.9 Gy降至质子治疗的0.6 Gy。所有患者中，同侧肺V5和V20显著减少，并且质子治疗可提高IMN和2级腋窝淋巴结的靶区覆盖率。
MD安德森癌症中心发表于红皮杂志的一项研究显示，应用被动散射质子治疗的加速部分乳房照射(accelerated partial breast irradiation, APBI)相较于光子3DCRT可保护更多的正常组织，包括非靶区乳房和乳房皮肤。研究纳入了11例接受了3DCRT和APBI治疗的患者，并将患者的数据与临床3DCRT光子治疗计划进行了比较。计算结果显示，APBI计划相较于3DCRT计划具有更优的均匀适形性。此外，作者还认为APBI能够更好地应对运动和射程不确定性。假定毒性剂量范围内的靶区覆盖率和皮肤剂量相似，与3DCRT计划相比，APBI在保护正常组织方面具有显著优势。
麻省总医院报告了11例患者的PMRT治疗计划，患者分别接受了质子、部分宽切线光子场(PWTF)和光子/电子场PMRT。PWTF和光子/电子场治疗计划具有理想的靶区体积覆盖率，但质子治疗计划能够更加均匀地覆盖靶区，并且与PWTF和光子/电子治疗计划相比，质子治疗计划能够很好地保护心肺组织。
左前降支(LAD)动脉和右冠状动脉对射线非常敏感，而质子治疗的特性使之能够更好地保护危及器官。宾夕法尼亚大学Perelman医学院的对比研究纳入了10例早期左侧乳腺癌患者，并比较了质子治疗与光子放疗对心脏和LAD的照射剂量。患者均接受了保乳手术和放疗，并同意参与深吸气屏气(DIBH) IMRT、笔形束扫描(PBS)以及均匀扫描质子治疗计划制定的前瞻性研究。
研究人员发现，与IMRT (1.612 Gy)相比，PBS (0.011 Gy)和均匀扫描(0.009 Gy)质子治疗计划的平均心脏剂量显著降低，并且两种质子治疗计划照射0.2 cm3 LAD的最小剂量和最大剂量均更低。这些结果对于减少包括LAD在内的冠脉事件等迟发毒性反应具有重要意义。
布列根妇女医院发表了一项针对质子调强治疗(IMPT) PMRT计划的研究，纳入的5例女性乳腺癌患者在治疗前或双乳房切除术后接受了双侧乳房植入。研究人员分别为每例患者制定了10个IMPT、3D适形光子/电子放疗和宽切线适形光子放疗计划(5个左胸壁，5个右胸壁)。与光子/电子放疗或光子放疗计划相比，IMPT可更加均匀地照射胸壁和区域淋巴管，并能够更好地保护周围正常结构。
荷兰West放疗中心的临床前研究比较了IMPT与IMRT以明确质子治疗与屏气技术相结合是否可以减少左侧乳腺癌患者的心脏和LAD剂量。研究人员为20例接受过保乳治疗的患者分别制定了屏气和自由呼吸的IMPT和IMRT计划。结果显示，IMPT计划能够将心脏和LAD剂量降至几乎为零。另一方面，在IMRT计划中，9例患者LAD区域的平均剂量超过5 Gy，4例超过10 Gy，3例超过2 Gy。作者总结表示，与光子放疗相比，即使不使用屏气技术，IMPT同样可以降低心脏和LAD的剂量。