重结晶—化学制药工艺学32
什么是重结晶?重结晶的原理是什么?
在介绍重结晶之前,我们先介绍一个产物提纯的例子。假设粗品A中,含5%的化合物B。而化合物A和B在水中的溶剂性如下图所示。如何纯化粗品A得到纯品?
最常见的操作是将100 g粗品A加入1 L的水中,加热到100 oC完全溶解(提高溶剂中A的溶解度),然后冷却到室温,析出90 g纯的化合物A(降温溶液过饱和后析出),B完全溶于水中(B没有达到饱和)。这就是重结晶操作,其是制药工艺中最常用的纯化手段,没有之一,将其称为制药分离过程的“洪荒之力”也不为过。重结晶是指利用固体产物在溶剂中的溶解度与温度有关,不同物质在相同溶剂中的溶解度不同,以实现产物与其他杂质分离纯化的操作。
①重结晶工艺稳定可靠,能得到质量合格的产物。
②明确冷却速度、结晶料浆的陈化时间等参数,控制结晶大小和质量。
③明确重结晶相关操作所需时间,提高设备效率。
④保持搅拌,使结晶均匀分布并促进晶体生长。
1 结晶势
什么是结晶势?增加结晶势的方法和目的是什么?
饱和溶液中的溶剂分子会不断结合形成晶核,晶核也会不断的分解成溶剂分子。两者存在一个动态平衡。当溶液过饱和以后,这个动态平衡就会被打破,晶核会进一步长大形成结晶。结晶势就是产物晶体形成的趋势,控制结晶势就是调节条件至产物溶解度降低到亚稳定区间,使产物分子从溶剂中析出并结晶的过程。
增加结晶势方法:(1)降低溶液温度;(2)减少溶剂;(3)增加反相溶剂比例;(4)增加溶剂离子强度; (5)调节pH值。
增加结晶势的目的:尽量减少母液中残留的产品量,提高重结晶的产率。
2 重结晶溶剂的选择
常用的重结晶溶剂:
实际操作中,很多情况下会采用混合溶剂:良溶剂和不良溶剂混合。操作过程:产品在良溶剂中溶解,然后加入不良溶剂,增加体系饱和度。
3 重结晶操作步骤
在选好溶剂之后,我们就要开始重结晶操作的步骤,那重结晶的基本步骤是什么?下面我们通过视频介绍一下重结晶的六步操作。
4 重结晶过程中可能的问题及其解决方案
① 更换溶剂(降低毒性、成本,提高产品收率和质量)
② 加入不良溶剂(增加结晶势,提高产品收率)
③ 加入晶种(增加晶体粒径,提高晶相选择性、缩短时间)
④ 控制降温速度。(控制晶体粒径、晶型,提高质量)
5 晶型控制
为什么要控制晶型?如何控制晶型?
很多情况下,药物的晶型和粒径与药物的活性、质量和稳定性直接相关。这里我们还要强调一下,通过控制结晶的过程参数,可以控制产物的晶型。比如前面提到了,加入对应的晶型的晶种,就可以提高晶型的选择性。控制晶型的目的是因为许多药物的活性与其晶型密切相关。
6 粒径控制
① 冷却速度。快速冷却颗粒小,缓慢冷却颗粒大。
② 加入晶种。增加粒径。
③ 保持搅拌。保持粒径均匀。