重结晶—化学制药工艺学32

什么是重结晶?重结晶的原理是什么?

在介绍重结晶之前,我们先介绍一个产物提纯的例子。假设粗品A中,含5%的化合物B。而化合物AB在水中的溶剂性如下图所示。如何纯化粗品A得到纯品?

最常见的操作是将100 g粗品A加入1 L的水中,加热到100 oC完全溶解(提高溶剂中A的溶解度),然后冷却到室温,析出90 g纯的化合物A(降温溶液过饱和后析出),B完全溶于水中(B没有达到饱和)。这就是重结晶操作,其是制药工艺中最常用的纯化手段,没有之一,将其称为制药分离过程的“洪荒之力”也不为过。重结晶是指利用固体产物在溶剂中的溶解度与温度有关,不同物质在相同溶剂中的溶解度不同,以实现产物与其他杂质分离纯化的操作。

重结晶操作需要以下事项

①重结晶工艺稳定可靠,能得到质量合格的产物。

②明确冷却速度、结晶料浆的陈化时间等参数,控制结晶大小和质量。

③明确重结晶相关操作所需时间,提高设备效率。

④保持搅拌,使结晶均匀分布并促进晶体生长。

1 结晶势

什么是结晶势?增加结晶势的方法和目的是什么?

饱和溶液中的溶剂分子会不断结合形成晶核,晶核也会不断的分解成溶剂分子。两者存在一个动态平衡。当溶液过饱和以后,这个动态平衡就会被打破,晶核会进一步长大形成结晶。结晶势就是产物晶体形成的趋势,控制结晶势就是调节条件至产物溶解度降低到亚稳定区间,使产物分子从溶剂中析出并结晶的过程。

增加结晶势方法:(1)降低溶液温度;(2)减少溶剂;(3)增加反相溶剂比例;(4)增加溶剂离子强度; (5)调节pH值。

增加结晶势的目的:尽量减少母液中残留的产品量,提高重结晶的产率。

2 重结晶溶剂的选择

什么样的溶剂适合用于重结晶?
重结晶溶剂选择的基本原则:
①   选择的溶剂不能与产物发生化学反应。
②   成本低、安全、低毒。
③   选择低沸点,易挥发的溶剂。(溶剂易于除去)
④   溶剂中产物的溶解度对温度影响较大。(保证产品收率)
⑤   溶剂对于杂质的溶解度较大。(保证产品纯度)

常用的重结晶溶剂:

水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、冰醋酸、二氧六环、苯、己烷、石油醚、甲苯、DMF、DMSO等

实际操作中,很多情况下会采用混合溶剂:良溶剂和不良溶剂混合。操作过程:产品在良溶剂中溶解,然后加入不良溶剂,增加体系饱和度。

3 重结晶操作步骤

在选好溶剂之后,我们就要开始重结晶操作的步骤,那重结晶的基本步骤是什么?下面我们通过视频介绍一下重结晶的六步操作。

4 重结晶过程中可能的问题及其解决方案

如果重结晶操作中,出现问题我们该如何解决?
我们这里也做了适当的总结。
基于上述介绍,我们可以对解决问题的方法做一个总结:

①    更换溶剂(降低毒性、成本,提高产品收率和质量)

②    加入不良溶剂(增加结晶势,提高产品收率)

③    加入晶种(增加晶体粒径,提高晶相选择性、缩短时间)

④    控制降温速度。(控制晶体粒径、晶型,提高质量)

5 晶型控制

为什么要控制晶型?如何控制晶型?

很多情况下,药物的晶型和粒径与药物的活性、质量和稳定性直接相关。这里我们还要强调一下,通过控制结晶的过程参数,可以控制产物的晶型。比如前面提到了,加入对应的晶型的晶种,就可以提高晶型的选择性。控制晶型的目的是因为许多药物的活性与其晶型密切相关。

6 粒径控制

为什么要控制粒径?如何控制粒径?
原料药颗粒大小影响原料药和药物的溶解度、流动性、溶出速度、生物利用度以及稳定性。
控制粒径的方法

①   冷却速度。快速冷却颗粒小,缓慢冷却颗粒大。

②   加入晶种。增加粒径。

③   保持搅拌。保持粒径均匀。

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