【述评】免疫检查点抑制剂相关1型糖尿病
文章来源：中华糖尿病杂志, 2020,12(12) : 945-948.
作者：施云 沈敏 顾愹 杨涛
单位：南京医科大学第一附属医院内分泌科
摘要
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）作为肿瘤免疫治疗的一种新方式广受关注。ICI通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1），重新激活效应T细胞杀伤肿瘤细胞的功能，从而发挥抗肿瘤的效果［1］。目前ICI分为三类：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。ICI已被批准用于多种肿瘤，但其通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体多个系统产生自身免疫等临床表现，即免疫相关不良反应［2］。内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌腺体功能紊乱［3］。ICI累及胰腺引起的1型糖尿病（ICI-induced type 1 diabetes mellitus，ICI-T1DM）虽较少见，但易发生危及生命的糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA），且多数患者需要终生胰岛素治疗，应当引起临床工作者的足够重视。笔者就ICI-T1DM的流行病学、发病机制、免疫遗传学特征、临床特征以及临床管理逐一论述，以期提高临床医生的认识。
一、流行病学
ICI-T1DM是相对少见的免疫相关不良反应，目前缺乏大规模的队列研究报道，尚无明确的发病率或患病率报道。迄今为止，共有90余例ICI-T1DM病例报道［4］。临床试验报道其发生率总体偏低。Stamatouli等［5］报道2 960例受试者中27例发生ICI-T1DM（0.9%）。Tsang等［6］报道538例接受ICI治疗的黑色素瘤患者中10例发生ICI-T1DM（1.9%）。ICI-T1DM中位发病时间和中位用药周期时间并不尽相同，但多见于用药半年内。Stamatouli等［5］报道的27例ICI-T1DM患者中位发病时间为20（1~228）周，中位用药周期为6（1~78）周期。Mayo中心21例病例中位发病时间为21（3~103）周，中位用药周期为4（1~17）周期［7］。出现DKA、胰岛自身抗体阳性、PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗的患者发病时间更短［8］。
ICI-T1DM发生率低，多数见于接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，其中PD-1抑制剂更为多见，CTLA-4抑制剂相关T1DM偶有报道［9］。这其中的机制尚未完全明确。因此，开始ICI治疗的半年内是关键时期，应加强血糖监测；对于接受ICI治疗的患者发生DKA相关表现时需要警惕T1DM的可能；治疗前后重视检测胰岛自身抗体；接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗或联合PD-1和CTLA-4抑制剂治疗的患者亦应加强血糖监测。
二、发病机制
PD-1是表达于活化T细胞表面的一类免疫检查点蛋白。PD-L1可在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞以及血管内皮细胞等表达，更重要的是可在胰岛细胞中表达，某些肿瘤也表达PD-L1。PD-1和PD-L1结合可抑制T细胞的活化和增殖，使肿瘤细胞逃避免疫杀伤，而阻断这一通路可以重新激活T细胞，并产生抗肿瘤效应。PD-1和PD-L1抑制剂则能阻断这一通路，不仅靶向肿瘤的T细胞存活，而靶向胰岛细胞等的自身反应性T细胞也得以存活，发生自身免疫性糖尿病［1， 10］。
PD-1抑制剂虽均通过阻断PD-1/PD-L1通路，重新启动免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能发挥抗肿瘤作用，但由于不同PD-1抑制剂的PD-1结合表位不同，与PD-1的亲和力不同，以及人源化水平和免疫原性不同，是否对临床疗效、免疫损伤产生不同的影响尚不明确。Clotman等［10］报道的42例ICI-T1DM病例中，34例接受PD-1抑制剂治疗（21例纳武利尤单抗，12例帕博利珠单抗，1例未报道）。Wright等［9］汇总的数据亦发现，接受PD-1抑制剂治疗发生ICI-T1DM的患者中52.7%使用纳武利尤单抗，23.3%使用帕博利珠单抗。上述研究提示ICI-T1DM多见于接受PD-1抑制剂治疗者；虽同为PD-1抑制剂，纳武利尤单抗ICI-T1DM发生率可能更高。但上述研究为回顾性研究，可能存在偏倚，仍需更多的临床研究进一步观察。
三、遗传学特征
人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因是T1DM最重要的遗传易感性基因。在高加索人群中，HLA-DR3-DQ2（DR3）和 HLA-DR4-DQ8（DR4）单倍型是已明确的T1DM高危基因，而DR3/DR3、DR3/DR9和 DR9/DR9在我国和日韩地区T1DM患者中频率增高［11, 12］。ICI-T1DM患者中最多见的HLA基因型是HLA-DR4（76%）［5］。de Filette等［4］汇总分析的91例病例中，51例进行了HLA基因分型，其中HLA-DR4为23例、HLA-DR3为8例、HLA-DR9为5例，提示相当一部分人群携带HLA易感基因。由此可见，与T1DM相似，ICI-T1DM可能也存在遗传易感性。但目前仅有少数人进行HLA分型，未来还需要大规模的研究进一步评估HLA基因以及其他的遗传风险因素与ICI-T1DM的关联性。
四、免疫学特征
1. 细胞免疫：胰腺中CD8+ T细胞浸润明显。Hughes等［13］检测了4例HLA-A*0201使用PD-1抑制剂治疗后新发T1DM患者外周血中抗原特异性CD8+ T细胞，发现其中2例患者的胰岛抗原特异性CD8+ T细胞增加。Yoneda等［14］观察发现一例ICI-T1DM患者的胰腺中胰岛β细胞残存量非常少，T淋巴细胞浸润明显，且多为CD8+ T细胞。该研究是自身免疫机制参与ICI-T1DM的有力证据。与以往报道的T1DM相比，残存β细胞似乎更少，因此推测与经典T1DM相比，ICI-T1DM患者β细胞可能受到更为彻底的损伤。
2. 体液免疫：半数出现胰岛自身抗体阳性。胰岛自身抗体是胰岛β细胞遭受免疫破坏可靠的生物学标志。但胰岛自身抗体和ICI-T1DM的关系尚不清楚。Clotman等［10］发现56%（22/39）ICI-T1DM患者胰岛自身抗体阳性，其中谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）均阳性，其余依次为蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（protein tyrosinephosphate antibody，IA-2A，4例）、胰岛细胞抗体（islet cell antibody，ICA，2例）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA，1例）、锌转运体8抗体（Zinc transporter 8 autoantibody，ZnT8A，1例）。de Filette汇总的91例病例中，至少一个抗体阳性为53%（47/84），阳性率最高为GADA（51%，43/85），其余依次为IAA（26%，9/35），IA-2A（18%，10/55），ICA（13%，3/23），ZnT8A（4%，1/24）［4］。综上，约半数ICI-T1DM患者可检测到胰岛自身抗体，且多为GADA阳性。因此，GADA可作为一线筛查指标，如GADA阴性，可再筛查其他胰岛自身抗体。
值得注意的是，Stamatouli等［5］发现1例患者在治疗前已存在胰岛自身抗体阳性（GADA、IA-2A、ZnT8A阳性），有趣的是，未发生T1DM的患者中有3例患者存在单个胰岛自身抗体阳性（2例GADA，1例IA-2A），但未检测到多个抗体阳性。胰岛自身抗体的存在与否是否代表ICI-T1DM的不同形式，是否加速免疫相关不良反应的发生仍值得探讨。
目前抗体检测对治疗和预测疾病转归的应用价值尚不明确，抗体阳性和阴性可能代表不同的病理生理过程。与GADA阴性的患者相比，GADA阳性的患者发病时间似乎更短。Clotman等［10］发现从ICI治疗开始到诊断T1DM，GADA阳性的病例中位时间为5周，GADA阴性病例为9周。de Filette等发现GADA阳性的病例应用ICI中位用药时间为3.1周期，GADA阴性病例为5.9周期［4］。
五、临床特征
1. 发病年龄晚：和经典T1DM相比，ICI-T1DM发病年龄较晚，考虑可能与肿瘤患者起始ICI的年龄和时间有关。de Filette等［4］汇总的91例病例平均发病年龄61岁（22~84岁），男性占60%，性别无明显差异，与Stamatouli等［5］和Clotman等［10］报道的年龄、性别基本一致。
2. 临床表现多样：ICI-T1DM临床表现可为无症状或多饮、烦渴、多尿、体重减轻等高血糖症状，甚至严重的恶心、呕吐、昏迷等DKA症状。ICI-T1DM起病前流感样症状不常见，多数患者急性起病，可在短时间内出现高血糖或DKA。糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）可正常、轻度或明显升高，可协助诊治，但并非确诊的主要依据。Stamatouli等［5］报道59%（16/27）的患者表现为DKA，HbA1c为7.95%（6.0%~10.5%）。Clotman等［10］报道71.4%（30/42）的患者表现为DKA，HbA1c中位数为7.5%（6.4%~10.7%）。
3. 胰岛功能衰竭快：绝大多数患者发病时几乎无残存的胰岛功能。85%~93%的患者起病时C肽水平低或检测不出［5， 10］。亦有研究［15］观察了4例患者血糖波动情况，发现葡萄糖变异系数高达43%~57%，其中一例患者发生两次严重低血糖，推测与患者起病后1个月内C肽分泌几乎完全缺失、进入脆性糖尿病期、血糖波动大相关。由此可见，与经典T1DM相比，ICI-T1DM胰岛功能衰竭似乎更快，ICI致胰腺自身免疫损伤一旦启动，胰岛功能极速衰竭，类似暴发性T1DM。ICI-T1DM中约43%可被诊断为暴发性T1DM。但与暴发性T1DM的胰岛自身抗体多为阴性不同的是，ICI-T1DM半数胰岛自身抗体可为阳性［16］。
4. 易合并其他腺体损伤：研究发现ICI-T1DM易合并其他内分泌腺体损伤，如甲状腺、垂体、肾上腺等，其中甲状腺腺体损伤发生率较高，可表现为甲状腺毒症、原发性甲状腺功能减退、甲状腺炎。Gunjur等［17］汇总的13例ICI相关内分泌多腺体损伤病例中，12例存在ICI-T1DM。笔者整理了文献报道的26例ICI相关内分泌多腺体损伤病例，其中24例存在ICI-T1DM，其中甲状腺疾病和T1DM是最常见的合并疾病（92.3%，24/26）［18］。因此已发生一种自身免疫性损伤者，应加强血糖监测，特别关注是否发生胰腺免疫损伤。对于接受ICI治疗的患者在发生T1DM后仍应密切监测，以便及时发现其他内分泌腺体的损伤。
六、临床管理
1. 早期诊断：高危人群的识别是管理ICI-T1DM的第一步，因此迫切需要寻找合适的生物标记物。目前尚未发现合适的生物标记物，但一些临床线索能帮助临床医生早期识别易感个体：（1）接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，应格外关注ICI-T1DM的发生，加强血糖监测。（2）和T1DM发生相似的，ICI-T1DM可能也存在遗传易感性，如有条件，可进行HLA基因分型。（3）部分病例报道在ICI治疗前即存在胰岛自身免疫，是否有必要在治疗前检测胰岛自身抗体值得进一步探讨。（4）存在一种自身免疫疾病的患者易于发生其他自身免疫疾病，因此对于已发生内分泌不良反应的个体，应加强监测，以期早期识别。
2. 强调教育随访：加强对接受ICI治疗的患者健康教育，提高对疾病的认识，定期监测血糖、HbA1c，一旦发生ICI-T1DM，需进行胰岛功能的评估、胰岛自身抗体检测、HLA基因分型［10］。
3. 首选胰岛素治疗：最初考虑ICI-T1DM为自身免疫所介导，有研究尝试使用糖皮质激素治疗，但均未获得成功，目前多数指南不推荐使用糖皮质激素。胰岛β细胞功能损伤往往是不可逆的，胰岛素替代治疗是首选的治疗方案［19, 20］。ICI-T1DM的管理、是否停用ICI治疗，主要依据患者的临床表现、血糖升高程度、是否合并DKA等综合判断［17, 18］。明确患者ICI不良反应分级，如不良反应1级可以继用ICI治疗，如≥2级考虑暂停ICI直到血糖控制恢复到1级。
七、展望
ICI-T1DM是临床实践带来的新问题，虽然针对ICI-T1DM管理的指南陆续推出，但仍有一些临床问题尚未解决。如已经存在T1DM患者是否可以使用ICI？临床疗效如何？不良反应是否发生更早，发生率是否增加？由于对潜在不良反应和预期疗效的担忧，已存在自身免疫性疾病，通常被排除ICI临床试验，因此临床试验数据有限。然而随着ICI的广泛应用，临床医生在临床实践中更易遇到该种情况，如何应对该类临床问题。但和其他自身免疫性疾病不同的是，T1DM作为器官特异性自身免疫性疾病，使用胰岛素治疗疾病可控，通常并不需要使用免疫抑制剂。虽然目前来自真实世界研究的经验尚有限，但与患者及家属充分沟通、注重个体化的药物管理决策、加强监测、慎重对待、权衡利弊是临床决策的重要一步。
综上，随着ICI临床广泛应用，ICI-T1DM势必越来越多，临床医生应当提高对ICI-T1DM的认识与警惕，总结ICI-T1DM病例管理经验，追踪该领域新进展，以期早期识别、更好做出临床决策。同时加强与肿瘤科沟通联系，促进多学科合作，使患者最大程度获益。另外，目前ICI相关内分泌腺体损伤的确切发病机制仍未明确，与基础研究专家等深入探讨、加强合作十分有必要。未来应实施前瞻性临床研究评估ICI-T1DM发生的相关危险因素，这将有助于降低DKA的风险，更好地指导临床实践。
参考文献略
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