IL-17A抑制剂治疗银屑病的相关问题总结

导读生物制剂治疗皮肤病的时代来了，除了银屑病，像特应性皮炎、荨麻疹、白癜风、自身免疫性疱病、结缔组织病等疾病都有生物制剂治疗的案例。生物制剂是一种治疗银屑病的新药物，它是针对银屑病发病中的某些细胞因子，而制备出的新药。因为它有针对的清除某个细胞因子，所以它起效快，副作用也相对较小。相较于传统药物治疗，生物制剂皮损清除率更高，接近PASI100，无肝肾毒性，主要副作用为感染和肿瘤。对甲的改变及关节改变亦有效果。

目前市面上常见的生物制剂分为TNF-α拮抗剂、IL-17A抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂。本文着重介绍IL-17A抑制剂的用药用量、适应症、禁忌症以及不良反应等相关问题。IL-17A抑制剂主要分为两种，分别是司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓咨），二者的主要区别前者为全人源单抗，后者为人源化单抗，其中有不到2%的鼠源成分，这也导致了两者在产生抗抗体和亲和力上的不同，各有利弊。司库奇尤单抗不易产生抗抗体，可以减少耐药性的发生；而依奇珠单抗亲和力更强，可以更快起效。二者的适应症大体一致，司库奇尤单抗的适应症为①用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块型银屑病的成年患者。②用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎成年患者。依奇珠单抗的适应症为用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。二者的绝对禁忌症为超敏反应、严重活动性感染（脓毒血症、机会性感染）、活动性或潜伏性结核病（2个月抗结核治疗后，可以开始使用生物制剂）。二者的相对禁忌症为恶性肿瘤（除基底细胞癌及鳞状细胞癌），尤其是淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌，妊娠，有手术计划，乙肝及丙肝，HIV。用法用量司库奇尤单抗的规格为150mg/支，依奇珠单抗为80mg/ml*1支；用法均为皮下注射；用量上司库奇尤单抗推荐剂量为每次300mg，分别在第0、1、2、3、4周进行皮下注射给药。随后维持该剂量每4周给药一次，300mg分2次进行皮下注射，每次150mg，同时对于体重低于60kg的患者，给药剂量可以考虑150mg。依奇珠单抗推荐剂量第0周皮下注射160mg（80mg注射两次），之后分别在第2、4、6、8、10和12周各注射80mg，然后维持剂量80mg每4周一次。不良反应司库奇尤单抗常见不良反应为上呼吸道感染（以鼻咽炎、鼻炎最为常见），多数为轻度至中度。依奇珠单抗常见不良反应为注射部位反应和上呼吸道感染（鼻咽炎最为常见），如出现以上感染可对症治疗。司库奇尤单抗与依奇珠单抗用药前主要筛查血常规、便常规、肝功肾功、C反应蛋白、抗核抗体、妊娠试验以及感染相关指标如各种肝炎病毒标志物、HIV抗体、结核筛查（PPD试验）、T-spot检查、胸部CT及HBV-DNA定量、肿瘤筛查。重点关注有无感染（细菌、病毒、真菌、结核）、恶性肿瘤（特别是有紫外线光疗史应注意皮肤肿瘤）、心血管疾病、自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、精神系统疾病等。尤其应注意有无炎症性肠病及念珠菌感染，治疗过程中动态随访观察。维持治疗①治疗效果达标并保持6个月以上时可以停药，也可以开始减量维持治疗，即减少单次剂量或增加用药间隔。②对于重度、顽固及发作频繁的病例，特别是伴有关节损害对患者生活质量影响严重者，尽可能进行长期维持治疗。停药时机①出现药物相关严重不良反应时停药，如结核活动、肝炎活动等。②严重感染需要应用抗生素时，心衰、肿瘤、脱髓鞘疾病、狼疮样综合征时。③胎儿非可控地暴露于生物制剂，建议停用，并于妊娠中随访。④司库奇尤单抗小手术不需停药，大手术前3-4个半衰期停用；依奇珠单抗小手术不需停药，大手术前39-52天停用。停止治疗后避孕时间以及妊娠与哺乳期生物制剂的选用①怀孕前的停药时间，司库奇尤单抗20周，依奇珠单抗10周。②妊娠期，司库奇尤单抗对胎儿发育没有损害（动物研究），依奇珠单抗在孕妇中使用的数据有限，动物研究并未表明依奇珠单抗对妊娠、胎儿发育、分娩或产后发育具有直接或间接不良影响。但仍建议有生育能力的女性在应用生物制剂的时候应避孕。③哺乳期，司库奇尤单抗是否分泌到乳汁尚不清楚，应当权衡利弊。依奇珠单抗目前尚不清楚是否在人乳汁中分泌或在摄入后全身吸收，应综合考虑孩子母乳喂养的获益和女性接受治疗的获益，来决定是否停止母乳喂养或停止使用依奇珠单抗。儿童中重度银屑病如何根据年龄选择：司库奇尤单抗EMA（2020年）批准用于治疗>6岁儿童。依奇珠单抗FDA已批准6岁以上儿童。半衰期及疗效衰减现象与应对司库奇尤单抗半衰期为27天，依奇珠单抗半衰期为13天。生物制剂治疗过程中的疗效衰减实质是一种继发性治疗失败，即生物制剂在治疗初期显示疗效良好，治疗后期疗效衰减的现象。主要原因包括产生抗药抗体（ADA），患者对生物制剂敏感性降低与给药剂量不足等。针对生物制剂的疗效衰减，可采取以下应用对策①增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔。②换用其他生物制剂，包括靶向分子相同或不同的生物制剂，即当司库奇尤单抗或依奇珠单抗治疗中出现疗效衰减，除换成其它类的生物制剂外，也可以换用对方继续治疗。停止一种生物制剂治疗到开始另一种生物制剂治疗的间隔时间叫洗脱期，药物转换的洗脱期取决于疾病的严重程度、先前所用的制剂种类和治疗反应、患者合并症等，应根据具体情况进行评估。同一种类的生物制剂之间互相转换，如患者病情允许，在生物制剂停用后3-4个半衰期再启用新的生物制剂更加稳妥，司库奇尤单抗大于100天，依奇珠单抗大于52天。③转换为传统治疗方法。现在已经进入了生物制剂治疗皮肤病的时代，除了银屑病，像特应性皮炎、荨麻疹、白癜风、自身免疫性疱病、结缔组织病等都有生物制剂治疗的例子，我们应该掌握好手中的武器，更好的为患者服务。