Cell：一文揭示100多个PROTAC潜在靶点（附详细清单）
在人类细胞中，大约有514种不同的蛋白激酶在运作，这些激酶占整个人类基因组的2.5%。对于希望利用靶向蛋白降解（Targeted Pprotein Degradation，TPD）技术来破坏细胞内激酶的科学家来说，了解这些激酶中哪些能够被降解，以及哪些药物分子能够最好地降解可被降解的激酶，将加速他们开发用于癌症和其它疾病治疗的新疗法。
近日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自Dana-Farber癌症研究所的科学家们鉴定出了大约200种可被降解的激酶，绘制了首张可降解激酶图谱。这张图谱将帮助研究人员设计可靶向降解这些特定激酶的分子，有望对癌症治疗产生重大影响。
激酶在调节细胞蛋白活性方面起着关键作用，但在异常情况下，激酶能够推动肿瘤细胞增殖，因此，激酶也是癌症药物的主要靶点。先前，一些靶向分子被设计用于与这些激酶（如BTK、CDK4/6）结合，抑制它们发挥作用，从而减缓肿瘤细胞生长或导致肿瘤细胞死亡。然而，肿瘤细胞往往能够克服这种作用，对激酶抑制剂产生耐药性，从而恢复生长。
为了克服激酶抑制剂耐药这一问题，并有机会靶向那些还没有研发出相应抑制剂的激酶，科学家们开发出了一种新技术——靶向蛋白降解（TPD）。基于该技术开发出的分子并不是通过与激酶结合来发挥抑制作用，而是直接将致病激酶摧毁。
在细胞中，一种被称为E3（泛素）连接酶的分子可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞内的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会降解被标记的靶蛋白。2004年，来自以色列和美国的三位科学家曾因发现“泛素介导的这种蛋白质降解过程”获诺贝尔化学奖。靶向蛋白降解正是基于这种机制开发的一种新技术，基于该技术开发出的药物被称为蛋白降解剂。
简单来说，靶向激酶的蛋白降解剂，一端与特定的激酶结合，一端与一种E3连接酶结合。之后，E3连接酶通过泛素标记靶激酶，最后靶激酶被蛋白酶体系统降解。
Dana-Farber癌症研究所的Eric Fischer博士称，相比标准的靶向抑制疗法，靶向蛋白降解有很多方面的优势。举例来说，蛋白降解剂不需要像蛋白抑制剂一样依赖于与靶蛋白活性位点的紧密结合，以PROTACs为代表的蛋白降解剂只需要与靶蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它，从而使靶蛋白被降解（传统的蛋白抑制剂需要与靶蛋白活性位点有很强的结合才能发挥作用，然而，据估计，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点）。
不过，虽然靶向蛋白降解作为一种新型抗癌疗法已经显示出很大的前景，但关于如何构建最有效的降解剂以及哪些激酶对这些降解剂最敏感，还没有很好的答案。
“靶向蛋白降解是一个新领域。我们希望通过创建一个全面的数据集，找出蛋白降解剂开发背后的一些规律，进而优化这类新型药物的开发。”Fischer博士说。
为了创建这样的数据集，Fischer博士及其同事搭建了一个大型降解剂库，然后对一组表达近500种蛋白激酶的细胞系进行了处理，并使用质谱分析来观察哪些激酶被降解。最终，他们鉴定出了172种可降解的蛋白激酶，相比先前文献中报道的57种，数量显著增加。
表1 超过170个可降解的蛋白激酶
表2 先前文献中已报道的57个可降解的激酶
数据来源：Cell
此外，研究显示，172个可被降解的激酶中，有136个可被至少2种独立的化合物降解，其中，CDK4、 AURKA、FER、WEE1、BLK、LIMK2、CDK6、 GAK和LIMK1这9种激酶可被至少40种独立的化合物降解，表明它们易于被诱导降解。
Fischer博士说：“对于想要开发特定激酶蛋白降解剂的研究者来说，他们首先需要知道，该激酶能否被降解，其次，还需要知道，哪种类型的降解剂可能最有效。利用我们的数据库，研究者们可以确定是否他们感兴趣的激酶是可降解的，以及哪些分子能够完成这一降解任务。”
除了提供一个意义重大的数据库，这项新研究还获得了一些违背很多科学家直觉的发现。比如，一些科学家曾推测，最有效的降解剂可能是那些与激酶亲和力最高的分子，也就是结合地最紧密的分子，然而，事实并非如此。Fischer博士与合作伙伴构建的这一数据集显示，最高的亲和力并不能决定降解剂最有效，其它因素也很重要。
“我们相信这项工作不仅会促进新的激酶降解剂的发现和开发，同时也将帮助我们加深对靶向蛋白降解这一新技术的理解。”Fischer博士总结道。
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