科研动态｜PSYCHOTHER PSYCHOSOM : ω
VOICE OF NUTRITION
科研动态·Vol. 32
杨波
Bo Yang
杨波博士，2016年获浙江大学营养学流行病学博士学位。现任温州医科大学公共卫生与管理学院特聘教授，温州医科大学脂类医学研究所执行所长。兼任世界华人青年营养学者发展促进会（ICNYSN）青年专家委员、中国老年学与老年医学会营养食品分会常务委员、温州市营养学会理事。目前主要研究主要专注于脂类与人群健康的流行病学研究，主持中国营养学会帝斯曼专项科研基金1项，参与国家项目2项和省部级项目3项，主持市厅级项目2项。已在国内外各类医学期刊发表学术论文40余篇，其中累计发表SCI论文32篇（第一作者或通讯作者发表15篇，累积影响因子超过60），是Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition, Journal of Nutritional Science, Food & Function,和Brain, Behavior & Immunity等多份SCI杂志审稿人和 British Journal of Nutrition杂志Statistics editor.
引言
全世界有超过3亿人受到重度抑郁症（MDD）影响[1]，严重损害患者生活质量、与高自杀率相关。尽管目前有许多不同作用机制的常规抗抑郁药物，但对MDD临床症状的缓解和疗效仍不令人满意。先前的荟萃分析和临床试验[2-4]，发现ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）中二十碳五烯酸（EPA）具有显著的抗抑郁效果，因此深入了解ω-3 PUFA对治疗临床抑郁症的生物学机制至关重要。ECs）是内源性神经炎症介质，ω–6系花生四烯酸能衍生花生四烯酸乙醇胺(anandamide，AEA)和花生四酰基甘油（2-arachidonoylglycero,2-AG），而ω–3 系EPA衍生二十碳五酰基乙醇胺 (eicosapentaenoylethanolamide, EPEA)和DHA衍生二十二碳六酰乙醇胺（docosahexaenoylethanolamide，DHEA)，能够与大麻素受体（CB1R和/或CB2R）结合调节情绪过程[5]尽管脑内PUFA衍生的EC系统改变已被确认与抑郁症发病密切相关，但尚不清楚增补ω-3 PUFA是否可以调节体内EC水平并改善情绪。动物实验研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸在调节心理压力中的作用可能与它们在大脑[6-9]和血液[10-12]中衍生的EC水平有关。然而，目前没有随机对照试验证实ω-3 PUFA衍生的EC水平升高可能是治疗临床抑郁症中的一种内源性靶标。
最新发现
近日，温州医科大学脂类医学研究所杨波教授等在《Psychotherapy and psychosomatics》上发表了关于ω-3多不饱和脂肪酸衍生物的内源性大麻素治疗严重抑郁症的临床疗效和生物学规律[13]。通过随机对照临床试验，他们发现EPA单用或高EPA和低DHA联合使用在抑郁症的临床治疗中相比于DHA单用更有效，且抑郁症患者临床症状缓解率与EPA衍生的血浆EPEA水平升高显著相关，提示ω-3 PUFA抗抑郁症治疗效果可能涉及PUFA衍生EC水平的生物学调节，血浆EPA衍生EPEA水平的增加可能是MDD临床治疗中的新型内源性靶标。
研究设计
研究者进行了一项为期12周的随机双盲对照试验，纳入88例重度抑郁障碍患者，随机分组接受二十碳五烯酸(EPA, 3.0 g/天)、二十二碳六烯酸(DHA, 1.4 g/天)，或EPA (1.5 g/d)和DHA (0.7 g/天)的联合治疗，85名受试者完成试验，并评估抑郁症状临床缓解率和测量血浆PUFA衍生的EC水平(pmol/mL)。
纳入标准：
符合《精神疾病诊断和统计手册》（DSM-IV）对MDD的诊断标准。
18-65岁。
21项汉密尔顿评定量表（HAMD）的评分为18或更高[10]。
评估病史，体格检查和实验室参数检测。
在2周内未接受任何精神病治疗。
能完全理解、接受本研究并签署书面知情同意书。
排除标准：
除单纯性严重抑郁症外，其他DSM-IV轴 I确诊的近期或既往人格障碍病史，包括精神病，器质性精神障碍，冲动控制障碍，物质使用障碍或药物滥用（研究开始前持续6个月）和双相情感障碍。
轴II诊断，包括临界和反社会人格障碍。
明显的医学合并症。
有强烈自杀意念和攻击性的需要进行密切监测，必须住院治疗的患者。
各类物质使用者，包括吸烟者和饮酒者，如现在或既往的吸烟者、饮酒者。
习惯经常食用ω-3多不饱和脂肪酸或每周吃鱼等于或大于4次。
该研究得到机构审查委员会批准，并在临床实验官网上注册（注册号：NCT03871088）。
研究结果
临床功效：EPA和EPA+DHA组患者临床缓解率显著高于DHA组（51.85和53.84 vs.34.37％; p = 0.027和 p = 0.024），但在EPA和EPA+DHA组之间无统计学差异（p = 0.81）。与DHA相比，临床缓解率的增加与EPA（HR: 2.45,95％CI: 1.10-5.46）和EPA+DHA组显著相关（HR: 2.32,95％CI:1.02-5.29）。对于EPA和EPA+DHA组之间的比较，HR为0.94（95％CI:0.51-1.74）。但EPA，DHA和EPA+DHA治疗间的临床响应率无统计学差异（77.78,71.87和76.92％,p = 0.65）。
PUFA衍生的EC变化：与基线相比，EPA，DHA和EPA+DHA组的治疗后血浆AEA水平降低（p = 0.02,p = 0.04和p = 0.02），但治疗后血浆LEA，AEA异构体，1- AG，2-AG和ALEA水平没有显著变化。EPA，DHA和EPA+DHA组的治疗后血浆EPEA水平升高（p = 0.001,p = 0.02和p = 0.004），而DHA和EPA+DHA组的治疗后血浆DHEA水平升高（p = 0.01,p = 0.003）。当对12周后EC变化量进行两两比较时，EPA和EPA+DHA组血浆EPEA水平高于DHA组（0.33±0.18和0.35±0.24 vs. 0.08±0.12; p = 0.001和p = 0.001）。与EPA组相比，EPA + DHA组的DHEA水平更高（1.34±2.09vs.0.01±1.79; p = 0.006），但DHA和EPA组之间无显著性差异（0.72±1.37 vs. 0.01±1.79; p = 0.112）。EPA，DHA和EPA + DHA三组治疗后血浆ω-6 PUFA衍生的EC水平变化量无显著差异。
临床缓解率与PUFA衍生的EC之间的关联：血浆EPEA水平与临床缓解率显著正相关（粗HR：1.45，95％CI:1.02-2.06）。该关联在多变量调整的Cox模型中仍然显著(调整后HR: 1.60,95％CI: 1.08-2.39)。临床缓解率与任何其他EC之间未发现显著关联。
研究意义
首次证明ω-3多不饱和脂肪酸的抗抑郁功效与PUFA衍生的EC之间存在关联。EPA衍生的EPEA水平升高能提高抑郁患者临床症状缓解率，表明EPA衍生的EPEA作为一种潜在的新型内源性靶点可能有助于解释EPA单独使用或高EPA和低DHA联合使用的治疗效果。本项研究证据进一步强化EPA是主要的抗抑郁成分并且在抑郁症联合治疗中与DHA具有协同作用的观点
本研究的局限性
血液中的EC水平不仅容易受到饮食中PUFA摄入的影响，而且还受到内源性代谢的影响，从而导致可测量水平的较大的个体差异。
没有使用饮食评估或其他方法来控制患者在试验期间的饮食，并且没有检测血液中的PUFA水平来收集关于ω-6 /ω-3多不饱和脂肪酸比例的相关数据。
参考文献
[1] WHO. Depression. Available from: https://wwwwhoint/en/news-room/fact-sheets/detail/depression 2017
[2] Su KP, Lai HC, Yang HT, Su WP, Peng CY, Chang JP, et al. Omega-3 fatty acids in the prevention of interferon-alpha-induced depression: results from a randomized, controlled trial. Biol Psychiatry. 2014 Oct;76(7):559–66.
[3] Chiu CC, Su KP, Cheng TC, Liu HC, Chang CJ, Dewey ME, et al. The effects of omega-3 fatty acids monotherapy in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: a preliminary randomized double-blind placebo-controlled study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Aug;32(6):1538–44.
[4]Su KP, Huang SY, Chiu CC, Shen WW. Omega-3 fatty acids in major depressive disorder. A preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2003 Aug;13(4):267–71.
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[8] Larrieu T, Madore C, Joffre C, Layé S. Nutritional n-3 polyunsaturated fatty acids deficiency alters cannabinoid receptor signaling pathway in the brain and associated anxiety-like behavior in mice. J Physiol Biochem. 2012 Dec;68(4):671–81.
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[13] Yang B, Lin L, Bazinet RP, Chien YC, Chang JP, Satyanarayanan SK, Su H, Su KP. Clinical Efficacy and Biological Regulations of ω-3 PUFA-Derived Endocannabinoids in Major Depressive Disorder. Psychother Psychosom. 2019;88(4):215-224.
科研动态-即时采访
抑郁症(depression)是常见的精神障碍性疾病，主要表现为情绪低落、兴趣或愉悦感缺失以及意志行为减退，具有高患病率、高复发率、高致残率和高医疗成本等特点。在我国，2008年的报道发现超过2600万人患抑郁症，2014年的流行病学调查显示，我国抑郁症的终身患病率约5.2%～16.2%，女性高达25%，且中、重度抑郁症患病率高达3.02％。预计到 2020年,重度抑郁症将成为仅次于心血管疾病的第二大疾病负担，已成为我国和全球性重大公共卫生问题和极为突出的社会问题之一。
重度抑郁的首要治疗目标是通过综合治疗，即药物治疗、心理和物理治疗等提高抑郁障碍的显效率和临床治愈率,最大限度减少病残率和自杀率。药物治疗是中、重度以上抑郁发作的首要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI，如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和氟伏沙明等）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI，如文拉法辛和度洛西汀）、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA，如米氮平等），而传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少；对有明显心理社会因素作用的抑郁发作患者，在药物治疗的同时常需合并心理治疗，如公认的认知行为治疗；有严重消极自杀企图的患者及使用抗抑郁药治疗无效的患者可采用物理治疗，如改良电抽搐（MECT）治疗等。
目前已有大量观察性流行病学研究确认膳食或血液n-3脂肪酸与抑郁症存在明显负相关的证据，且多项荟萃分析和随机对照临床试验证实n-3脂肪酸能显著改善抑郁患者的临床精神症状，且高EPA和DHA组合使用以及EPA单独使用更为有效。在临床治疗上使用处方级别的n-3脂肪酸作为营养支持疗法不仅大大提高了抑郁症治疗的安全性，也通过研究抑郁症的病因和创新营养治疗，使研究团队的科研成果成为国际抑郁症治疗指南的制定依据。目前大陆地区关于使用n-3脂肪酸治疗临床抑郁症研究报道较少，且尚未广泛应用在临床。相信未来通过科研合作和学术交流会进一步广泛推动n-3脂肪酸在抑郁患者中的临床应用，提高临床症状缓解率并降低由于药物治疗带来的副反应，可很大程度地降低患者医疗负担。
尽管n-3脂肪酸抗抑郁症的临床治疗中取得许多研究成果并已经应用于临床实践，但是目前仍然存在尚不完全清楚的科学问题，如n-3脂肪酸在中国人群中推广的临床应用剂量如何，EPA和DHA比例应达到何种最优比例，以及不同地区人群背景膳食中PUFA摄入量等可能影响临床治疗效果等。因此，我们未来将继续通过流行病学和随机临床对照试验在中国人群中阐明n-3脂肪酸精确的治疗剂量和EPA/DHA最优比例问题，并深入研究PUFA-衍生的内源性大麻素及其受体信号在临床治疗中的分子机制。
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「Voice of Nutrition」营养之声｜
重磅专栏上线
「Voice of Nutrition」（中文：营养之声；简称：VON），是「营养青年会」策划已久重磅上线的系列专栏。VON旨在广泛关注全球营养各细分领域，如科研、临床、政府、教育、行业及国际上的最新进展、成就与挑战，以促进不同细分领域内外的交流、互动、学习与合作。「营养之声」包括6个子栏目，2018年全面上线：
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