研究终止！二代PD-1 M7824一线治疗同样走不通，胆道肿瘤领域败局已定？
● 8月23日，基于对数据进行的审查，默克公司宣布决定终止II期INTR@PID BTC 055试验(NCT04066491)，该试验旨在评估bintrafusp alfa (M7824)联合吉西他滨和顺铂，用于局部晚期或转移性胆道癌患者的一线治疗。因为这项研究不太可能达到总生存期的主要终点。但同时并没有没有发现新的安全信号。
二代PD-1单抗：M7824双靶问世
M7824（MSB0011359C）由默克自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的，同时阻断了PD-1和TGF-β通路。下图是它的结构示意图：上半部分是PD-L1抗体区，阻断PD-1：PD-L1通路，发挥一般PD-1/PD-L1抗体的功能；下部分是抗TGF-β区，能够封闭TGF-β通路，减轻其对免疫细胞的抑制，同时也降低癌症转移的机会。鉴于这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1。初步临床数据显示：M7824“优于”PD-1！
M7824治疗胆管癌的最初数据在18年10月的ESMO大会上进行了汇报。该试验纳入30例接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲胆管癌患者。结果显示，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。10例患者（33.3％）出现3级或更高级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3级TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。
也是基于这项试验，美国食品与药物管理局 （FDA）授予M7824治疗胆管癌（biliary tract cancer，BTC）的孤儿药资格认定，这是M7824获得的首个监管资格认定，也是双功能免疫疗法首次被指定用于胆管癌的治疗。
胆道肿瘤一线治疗折戟
二代PD-1徒有虚名？
该研究包括开放标签、安全入组部分和随机、双盲、安慰剂对照阶段的II/III部分。在该研究的II/III期，研究人员开始评估，与吉西他滨/顺铂相比，M7824+标准治疗是否能改善局部晚期或转移性胆道癌患者的OS。
符合入选条件的患者需要有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性胆道癌，首次治疗前有可用的肿瘤组织，根据RECIST v1.1标准至少有1个可测量的病变，ECOG评分为0或1，预期寿命至少为12周。此外，患者需要有可接受的血液学、肝脏、肾脏和凝血功能。
在该试验中，患者每3周接受244mg的M7824静脉注射(IV)。在21天的治疗周期中，第1天和第8天静脉注射吉西他滨100mg /m2，同时静脉注射顺铂25mg /m2。联合治疗持续8个周期。研究的主要终点为总生存期（OS）。
虽然研究还未结束，但独立数据监测委员会认为该试验不太可能达到改善该人群总生存期(OS)的主要终点。其实这已经不是M7824第一次在胆道肿瘤领域折戟了。在今年的3月16日，默克公布了M7824二线治疗胆道肿瘤的研究数据，同样以失败告终。
二线治疗失败告终
M7824胆道肿瘤领域结局已定？
在这项II期临床试验中，研究人员开始评估M7824单药治疗对一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的疗效。在试验中，所有患者每2周静脉注射1200mg的M7824，直到疾病进展。本次研究主要终点为根据RECIST v1.1评估的客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、治疗相关不良反应以及无进展生存期（PFS）。
研究结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准判定客观缓解率为10.1% (95% CI, 5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。据默克公司(Merck KGaA)称，该试验的完整数据将在未来的医学会议上公布。
除了胆道肿瘤，M7824治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者的II期 (NCT03436563)研究未显示出抗肿瘤活性而以失败告终；一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌(NSCLC)的III期INTR@PID Lung 037研究，因不太可能达到共同主要终点也提前终止。可以看出，虽然M7824作为二代PD-1，有着优于PD-1的结构基础，但在临床实践方面，并未显示出优效性，不可谓不让人失望。目前，同靶点的在研PD-1中，恒瑞医药的SHR-1701已开展到III期临床阶段，期待后续研究结果。
参考来源：
1、Phase 2 Trial of Bintrafusp Alfa in Frontline Biliary Tract Cancer Discontinued https://www.onclive.com/view/phase-2-trial-of-bintrafusp-alfa-in-frontline-biliary-tract-cancer-discontinued
2、Bintrafusp Alfa Monotherapy Showcases Efficacy, Durability in Second-Line Biliary Tract Cancer
https://www.onclive.com/view/bintrafusp-alfa-monotherapy-showcases-efficacy-durability-in-second-line-biliary-tract-cancer
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