抗PD-1单抗的肾损伤 / 四六文摘

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(教学病例）

68岁的男性，入院11个月前诊断患有IV期胃癌，接受替加福/吉美拉西/奥曲拉和奥沙利铂治疗6个月随后紫杉醇和雷莫昔单抗治疗3个月，但是作用不明显。转为抗PD-1单抗nivolumab（3 mg / kg）治疗。首次服用nivolumab时，Scr 0.77 mg/dL，尿蛋白 1 ，隐血 2 ，尿沉渣红细胞1-4个/HPF。nivolumab治疗1个月后，尿蛋白增加; 治疗一个月半后，尿沉渣红细胞30-49个/HPF ；治疗2个月后，体重减轻3公斤并出现腹泻，Scr升至1.96 mg/dL，尿蛋白 0.87 g/d，PCr 1.73 g/g，尿沉渣显示畸形的红细胞> 100个/HPF。尿钠 29 mEq/L，钠排泄率 0.21％。他服用了兰索拉唑，洛哌丁胺和丁酸梭菌制剂。

体检：身高 170.5厘米，体重 55.0千克。血压 93/62 mmHg，心跳 83次/分钟，体温为36.2°C。体检无异常。

实验室检查：

· BUN 19 mg / dL，尿 α1微球蛋白 10.7 mg/L（正常范围：<8.3 mg / L），β2微球蛋白 131μg/ L（正常范围：<250μg/ L）

· 血红细胞 302×104 /μL，血红蛋白9.9 g/dL，血细胞比容 29.4％，白细胞 3200 /μL，血小板10.8× 10 4/μL

· 血清总蛋白 5.7 g / dL，血清白蛋白 2.1 g / dL

· 血免疫学检查：IgG 1898 mg/dL，IgA 339 mg/dL，IgM 134 mg/dL，CH50 59 U/mL，补体C3 97 mg/dL，C4 36 mg/dL；抗核抗体、ANCA、抗GBM抗体为阴性结果，乙肝和丙肝均为阴性

免疫荧光

IgA 1 ，C3 1 ，节段性沉积在系膜区；其余为阴性

光镜

26个肾小球，1个全球硬化，其余肾小球偶尔可见内皮细胞肿胀和系膜细胞增生。间质、小管基本正常

电镜

副系膜区少量电子致密沉积物，系膜向内皮下插入，皮细胞肿胀，内皮窗孔缺失，有内皮下水肿。足突融合伴微绒毛形成

诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

诊断考虑为

1. Nivolumab导致的肾小球内皮损伤

2. IgA肾病

随访

考虑到腹泻/脱水可能导致了AKI，并且肾功能在逐渐改善，患者始终未接受激素治疗。Nivolumab停药一个半月后，蛋白尿消失。由于癌症进展，又重新开始Nivolumab治疗，但效果不佳。改用irinotecan治疗。最后一次Nivolumab给药的7个月后未检测到尿中隐血。

随访病程见下图

拓展

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，CPIs）

· 包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和抗程序性死亡1（PD-1），已经越来越多地用于治疗多种恶性肿瘤

· 如下图所示，CTLA-4拮抗剂与CTLA-4分子结合，从而阻止CTLA-4与B7结合，保证T细胞持续活化（也就是使T细胞活化的刹车失灵）；而PD-1抑制剂与PD-1分子结合，阻止其与肿瘤细胞上PD-L1 / L2相互作用，从而持续刺激T细胞（也就是使T细胞活化的油门加速）

CPIs与肾脏免疫相关不良事件（IRAE）

· 与CPI相关的肾毒性发生率：AKI的总发生率为2.2％。3/4级AKI的发生率为0.6％。与单用ipilimumab（2％），nivolumab（1.9％）或pembrolizumab（1.4％）相比，ipilimumab/nivolumab联合疗法（4.9％）的AKI更为常见

· 急性间质性肾炎（AIN）是最常见的肾脏病变，小球病变也偶尔见到

· CPIs导致肾脏损伤的机制：

a.CPI可能会促进对肾脏有致病性的自身抗体的产生，部分病例表现为狼疮样肾小球病

b.肾脏表达检查点受体，然后与抗CPI抗体结合，从而触发针对肾脏的免疫反应。尚未在肾脏中描述CTLA-4的表达，但PD-L1在肾小管上皮细胞中表达

c.靶向肿瘤抗原的活化T细胞脱靶，反而与肾组织形成交叉反应

d.促炎性细胞因子和趋化因子的增加也可能介导CPI引起的炎症性肾损伤

有报道称在接受PD-1抑制剂治疗患者的肾活检本中有PD-L1阳性，也有对应的AIN，但是表现为ATN的PD-1抑制剂相关性AKI患者，活检中PD-L1 为阴性。

本病例的特殊之处：

· 在本例中，抗PD-L1在部分的肾小管上皮细胞膜和炎症细胞上检测到，但肾小球内为阴性

· 本病例的病理表现为内皮损伤。既往有一例报道ipilimumab相关的肾脏内皮损伤，光镜显示肾小球基底膜皱纹和小动脉的“洋葱皮”病变；电镜下有内皮肿胀和内膜下疏松层增宽（见下图）。目前尚不清楚CPIs引起内皮损伤的致病机理

上期发散性思维的问题

MGMID活检中，常规免疫荧光法检测不到免疫沉积物的可能原因？

回答

一种观点是：

MGMID的沉积物处存在淀粉样蛋白P（SAP），SAP的相互作用主要依赖于Ca2 ，而用于肾活检组织免疫荧光处理中的许多运输介质和缓冲液都不含Ca2 ，因而会导致免疫沉积物的破坏，使它们在常规IF下表现为阴性。然而，由于福尔马林诱导组织中蛋白质之间通过共价化学键结合，免疫复合物沉积物仍保持完整，因此可以在酶消化后被IF检测到

本期发散性思维：

有nivolumab 导致肾小球内IgA沉积的报道，本病例的IgAN是否也是nivolumab 相关的？

参考文献

1.CEN Case Rep. 2021 May 25. doi: 10.1007/s13730-021-00610-0.

2. Am J Nephrol. 2017;45(2):160-169

3. JASN August 2018, 29 (8) 2039-2052

4. Kidney Int. 2016 Sep;90(3):638-47

By 肾世风云·Haiyang

抗PD-1单抗的肾损伤

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