原发性中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿一例
淋巴瘤样肉芽肿病(lymphomatoid granulomatosis，LyG)是一种以血管为中心，伴有血管壁破坏的淋巴细胞增生性疾病，与EB病毒的感染有关，可累及全身多个系统。本病是一种少见病，单独累及中枢神经系统的LyG更为罕见。现将复旦大学附属华山医院神经内科收治的1例原发性中枢神经系统LyG报道如下，并结合文献探讨其临床、影像学表现和病理及分子诊断的特点。
患者男性，42岁，语言表达困难、反应迟钝20d。2015年3月1日患者与家属谈话时被发现言语表达困难，反应迟钝，脾气急躁。遂至外院行头颅CT检查，发现颅内多发低密度灶，进一步行头颅MRI检查示颅内多发病灶(图1A-D)。 起病数天内达高峰，其后症状未再有明显变化。3月20日入复旦大学附属华山医院进一步诊治。患者病前无感染史和疫苗接种史，既往史、个人史和家族史无特殊。入院体检：意识清楚，部分感觉性失语，时空定向力、计算力下降,左右失认、失读、失写，脑神经体检(-)，四肢肌力Ⅴ级，肌张力无明显增减,四肢腱反射(+++)，双侧掌颌反射(+)，双侧巴宾斯基征(+)。MMSE评分12分。实验室检查：血常规、生化、免疫全套、甲状腺功能等未见异常。脑脊液：白细胞46×10^6/L，其中单核细胞43×10^6/L；蛋白651mg/L(正常值：150-450mg/L)，葡萄糖3.3mmol/L(正常值：2.5-4.5mmol/L)，氯化物119mmol/L(正常值：120-132mmol/L)，未见异形细胞。血清和脑脊液寄生虫抗体(-)，结核感染T细胞斑点试验阴性。PET-CT提示颅内多发异常信号影，氟脱氧葡萄糖(FDG)代谢增高,标准摄取值最大值15.8，全身其他部位PET显像未见FDG代谢异常增高灶(图1E、F)。
为进一步明确诊断，患者于2015年4月3日在全身麻醉下行磁共振导航立体定向脑活体组织检查(活检) 手术，术前未使用激素治疗。活检组织病理提示淋巴细胞增生性病变，以 CD20阳性的B淋巴细胞为主，少数淋巴细胞核有异型，可见明显的血管周围袖套样分布，血管壁破坏，增殖指数Ki67标记约为3%，部分区域见少量CD3阳性的T细胞浸润(图2)。EB病毒编码的小RNA(EBER)原位杂交证实脑部病灶有EB病毒感染，T细胞受体、免疫球蛋白重链、κ轻链和λ轻链克隆性基因重排均为阴性。由此，该病诊断为中枢神经系统原发性LyG。给予激素冲击，联合环磷酰胺0.8g/月静脉滴注治疗，8周后病情明显改善，MMSE评分为29分，复查头颅MRI可见病灶明显消散(图1G、H)。
讨论
LyG是一种罕见的EB病毒感染相关的淋巴细胞增殖性疾病，1972年由Liebow等首次提出。LyG常见于40-60岁的患者，男性多于女性。病变最常累及的部位为肺(90%)，其次为皮肤(25%-50%)、肾脏(30%-40%)及中枢神经系统(30%)等。单独累及中枢神经系统的LyG称为原发性中枢神经系统LyG，临床上极为少见，目前全世界已有报道不足30例。
中枢神经系统LyG临床表现多样,包括性格改变、共济失调、偏瘫、面瘫、头痛、失明等，缺乏特异性。多数表现为突发起病，数天内达到高峰。本例患者起病方式较快，临床主要以顶叶、颞叶和锥体束受累症状为主。LyG的影像学表现可分为弥漫浸润性病变或团块状病变两类，MRI检查可见脑实质内单发或多发病灶，T2WI高信号，病灶呈点状或线状强化，可伴有脑膜及脑神经的不规则强化。团块状的病灶多强化不均，周围有明显水肿带，并可进一步演变为中心无强化而周围环状强化的病灶。本例的MRI表现符合后一种模式，呈不均匀团块状强化的多发水肿病灶。在LyG的影像学检查中，点状或线状强化为相对特征性的表现，这与其主要累及血管壁及血管周围组织的病理特点有关。
LyG的病理特点为血管中心性、血管破坏性的淋巴细胞增生性病变，可见反应性T细胞浸润、EB病毒阳性的B淋巴细胞增殖。增殖的B淋巴细胞跨血管壁浸润，围绕血管形成类似结节状改变，病灶中心部位存在坏死。但LyG一般不具备典型肉芽肿的病理改变，很少有上皮样多核巨细胞的形成。LyG与淋巴瘤在病理上容易混淆，除了核异性的细胞增殖比例之外，分子病理是鉴别两者的重要手段。本例患者虽然部分淋巴细胞出现核异性，但克隆性基因重排均为阴性。
根据EB病毒阳性的异形B细胞的数目及组织坏死程度，可将LyG分为3级：I级：EB病毒阳性的异形B淋巴细胞数量稀少或没有，组织坏死轻微；II级：可见散在分布的EB病毒阳性B淋巴细胞(原位杂交后每高倍镜视野约5-20个)，伴有中等程度组织坏死；III级：可见大量成片EB病毒阳性的异形B淋巴细胞，组织坏死明显。本例脑活检提示淋巴细胞增生，为血管中心性、血管破坏性病变，EBER原位杂交示散在的EB病毒阳性的B淋巴细胞浸润，考虑诊断为LyG II级。
目前，在LyG治疗方面的数据较少，尚无标准治疗方案。有研究者建议对于I级患者可单用激素治疗，对于II级患者可联用激素及免疫抑制剂治疗，对于III级患者应按淋巴瘤进行放、化疗，也有应用利妥昔单抗治疗成功的报道。该病的整体预后不佳，早期报道多系统累及的LyG患者中位生存期仅14个月，3年内病死率超过60%，但单独累及中枢神经系统的LyG患者预后相对较好。目前临床上对中枢神经系统LyG认识不足，我们希望借此病例，提高临床医生对这类疾病的认识。
中华神经科杂志 2016年3月第49卷第3期
作者：复旦大学附属华山医院神经内科（宋捷 林洁 周磊 赵重波） 病理科（熊佶 汪寅） 复旦大学附属华山医院静安分院神经内科（易芳芳） 复旦大学附属肿瘤医院病理科（周晓燕)