【人物与科研】武汉大学周强辉课题组Nat. Commun.: 2-吡啶酮和尿嘧啶类杂环化合物的选择性多样化修饰
导语
2-吡啶酮和尿嘧啶类杂环结构广泛存在于活性天然产物与药物分子中。目前药物化学领域迫切需要这类衍生物的高效多样化合成方法。近日，武汉大学化学与分子科学学院的周强辉课题组利用钯/降冰片烯协同催化策略，成功实现碘代2-吡啶酮和尿嘧啶的高效选择性双官能团化反应。相关成果在线发表于Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-23058-3）。
周强辉教授课题组简介
自成立以来，周强辉教授课题组一直致力于高效、实用的合成方法学和全合成研究，已在Nat. Catal.、Nat. Commun.、Chem、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、ACS Catal.等国际知名学术期刊发表论文30余篇；研究工作受到国内外同行广泛关注和认可，多次被《Synfacts》、《有机化学》、Organic Chemistry Portal、X-MOL和CBG资讯等作为亮点评述。
周强辉教授简介
周强辉，武汉大学化学与分子科学学院教授，高等研究院兼职研究员，博士生导师；2005年至2010年在中科院上海有机化学研究所攻读博士学位（导师：马大为研究员），随后到美国Scripps研究所进行博士后研究（合作导师：Phil Baran教授）；在博士和博士后工作期间在Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等专业顶级期刊上发表论文7篇；2015年加入武汉大学化学与分子科学学院，开展独立科学研究工作。
前沿科研成果
2-吡啶酮和尿嘧啶类杂环化合物的选择性多样化修饰
2-吡啶酮是一类重要的缺电子杂环，广泛存在于活性天然产物以及药物分子中，也可以作为金属催化反应中的关键配体（图1A）。
图1. 天然产物、药物分子及配体中存在的的2-吡啶酮结构单元
（来源：Nat. Commun.）
迄今已发展了多种制备2-吡啶酮衍生物的方法，除了经典的亲电取代反应、吡啶水解和环化策略之外，还有新兴的过渡金属催化的选择性碳氢键官能团化策略。但是，这些方法通常只具有单个反应位点，因此所获得的2-吡啶酮衍生物多样性依旧有限；且其中一些需要使用含有特殊官能团的底物或苛刻的反应条件，大大限制了该类方法学的应用。因此，开发一种高效合成2-吡啶酮衍生物库的通用方法是一个非常具有挑战性的课题。受Yamamoto和董广彬课题组相关工作的启发，周强辉课题组将钯/降冰片烯协同催化策略成功引入到部分芳香体系底物类型中，实现了碘代2-吡啶酮和尿嘧啶的高效选择性双官能团化反应。
图2. 2-吡啶酮类化合物的合成策略
（来源：Nat. Commun.）
作者首先以5-甲基-4-碘-2-吡啶酮（1a）、4-溴丁酸乙酯（2a）以及苯乙烯（3a）为原料，对反应条件进行了优化。在最优条件下以95%的收率得到目标产物。为了考察该合成方法的底物适用范围，作者对不同类型的碘代吡啶酮、烷基溴化物、烯烃等底物均进行了尝试。结果发现：除了烯烃可作为终止试剂，原位质子化、芳基化、炔基化反应也均可实现，并以良好的收率得到目标产物。
图3. 2-吡啶酮类化合物的邻位烷基化反应
（来源：Nat. Commun.）
图4. 不同终止试剂参与的2-吡啶酮邻位烷基化反应
（来源：Nat. Commun.）
除此之外，作者也对邻位芳基化反应进行了探索。不同类型芳基溴化物在该反应体系中也均能取得不错的结果。而且，当作者使用手性的降冰片烯衍生物N9（99％ ee）作为共催化剂，2,6-二取代的芳基溴化物2L作为芳基化试剂时，可以以73％的收率和97％ ee值获得了目标产物4A*。
图5. 2-吡啶酮类化合物的邻位芳基化反应
（来源：Nat. Commun.）
接着，作者利用两组分的环化反应、N上保护基的脱除以及后续的衍生化反应进一步证明了该方法学的实用性。
图6. 两组份的环化反应、N上保护基的脱除及后续衍生化反应
（来源：Nat. Commun.）
最后，作者又尝试对碘代尿嘧啶类底物进行双官能团化修饰，并取得良好的结果。除此之外，经过巧妙的设计，作者可以利用一步反应以50%的收率实现抗HIV-1试剂26的形式合成（以前的方法需要6步，总收率只有6％）。
图7. 尿嘧啶的选择性多样化修饰
（来源：Nat. Commun.）
综上，作者利用钯/降冰片烯协同催化策略，成功实现杂环2-吡啶酮和尿嘧啶的高效选择性多样化修饰。该策略具有原料廉价易得、底物适用范围广、高效、选择性好等优点，有助于开发新一代的EZH2抑制剂和抗病毒药物，就有较好的应用前景。这项工作不仅是Catellani反应的一个很好的扩展，而且为相关的合成方法提供了宝贵的补充。目前，该项研究已经申请了专利保护。
这一成果近期发表在Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-021-23058-3）上，该论文的通讯作者为周强辉教授，第一作者为硕士研究生尚勇和博士研究生吴承贵。这项研究得到了国家自然科学基金和武汉大学人才基金的支持。