【综述】如何减轻立体定向放射外科引起的放射性坏死？（上）
《Current Treatments Options in Oncology 》杂志2021年6月7日[22(7):57.]刊载新加坡、美国、加拿大、澳大利亚等国的Balamurugan A Vellayappan, Tresa McGranahan,Jerome Graber,等撰写的综述《如何减轻立体定向放射外科引起的放射性坏死？Radiation Necrosis from Stereotactic Radiosurgery-How Do We Mitigate?》（doi: 10.1007/s11864-021-00854-z.） 。
【意见陈述】
颅内立体定向放射外科(SRS)是一种有效、实用（convienient）的治疗多种脑部疾病的方法。关于安全性的数据大多来自回顾性单一机构研究和少数前瞻性研究。靶区勾画、治疗照射、影像学随访方案和处方剂量的差异，限制了对这些数据的解释。随着随访成像对放射性坏死(RN)的认识越来越多，临床上尤其关注它。有症状的RN可采用药物治疗(如糖皮质激素和贝伐单抗)，针对难治性患者，可保留手术切除。然而，RN仍然是一个具有挑战性的管理情况，因此提前选择接受SRS治疗的患者仍然是在提供控制下，无并发症发生的关键。在预期放射性代谢的基线风险很高的情况下，如大的靶体积或再程照射，需要考虑减轻策略。这可能包括减低处方剂量或大分割立体定向放射治疗(HSRT)。最近发表的指南和国际荟萃分析报告了在不影响控制率的情况下，大分割立体定向放射治疗(HSRT对较大病变的益处。然而，即使使用HSRT，仍然需要仔细注意计划参数和SRS技术。如果风险被认为是高的，尽管缓解，应考虑手术联合或不联合术后放疗。
简介
在1次(SRS)或3-5次(HSRT)分割下照射的适形放疗已用于脑部病变>50年。结果是有效和方便的，并被越来越多的再世界范围内采用。这在脑转移瘤(BM)背景下得到了例证，全脑放疗(WBRT)的使用正在减少，而SRS的使用正在增加。其他通常采用SRS治疗的情况包括非恶性肿瘤(脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤)和恶性肿瘤(复发性胶质瘤)、动静脉血管畸形(AVM)和功能性障碍(三叉神经痛和运动障碍)。SRS/HSRT的原理包括精确的靶区定位、多个射线角度的细致的治疗计划，以能在靶区周围进行适形剂量分布，以及图像引导下的治疗照射。目前有多种商用平台可供使用，包括伽玛刀、射波刀或直线加速器(LINAC)，它们都能够在靶区外产生急剧的剂量衰减。然而，由于兆伏级辐射的物理性质，病灶周围区域总是暴露在低-中等剂量的辐射中，导致与治疗相关的影像学改变，与肿瘤复发难以鉴别。这些变化可能代表放射性坏死(组织死亡引起的炎症)，可导致症状性水肿和患者生活质量的下降。
在这篇重点综述中，我们将详细阐述放射性坏死的病理生理学、诊断和影响因素。此外，由于现有的处理方法是有限的，我们将概述减轻策略以避免放射性坏死（RN）。
检索策略
我们于2020年9月10日在MEDLINE上使用MESH主题词“放射外科( radiosurgery) ”和“坏死(necrosis)”进行检索。共检索到84篇文献，并纳入到相关研究。
放射性坏死的发病率
放射性坏死（RN）的发病率可能在5 - 26%之间，大约有1/3 -1/2是有症状的。存在这一巨大的差异，部分原因是由于对RN的定义不同(一些基于放射影像学变化，而另一些需要病理证实)。由于诊断成像质量的提高、对RN的认识的提高，以及接受改良的肿瘤治疗的患者生存期的延长，当代队列的发病率可能较高。来自克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的最大研究系列研究评估了1650患者例的2843个脑转移瘤，报告放射影像学上(每个病变)的RN发生率为8%，其中一半是有症状的。
RN的病理生理学
早期动物实验采用单次分割10 - 25 Gy，显示脑实质的辐射耐受性与辐射剂量、辐射体积和辐射后过去的时间有关（time elapsed post-radiation ）。死后分析显示受照射区域血管和髓鞘减少（reduction in vasculature and myelin）。此外，这些临床前实验表明，无坏死间歇期（the necrosis free-interval）随剂量增加而缩短（shortens with higher doses）。
关于RN的病理生理学主要有两种理论：
●血管损伤理论
大的分割剂量(通常>8 Gy)可激活酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase），引起神经酰胺上调（upregulation of ceramide），导致内皮细胞凋亡（endothelial apoptosis）。Kamiryo等人报道在明显坏死（frank necrosis）发生之前,血管内皮改变。这些变化包括毛细血管密度降低(reduction of capillary density)、毛细血管直径增加(increase in capillary diameter)和毛细血管基膜增厚(thickening of the capillary basement membrane_)。此外，辐射可导致促炎环境(pro-inflammatory milieu)(涉及TNF-alpha、IL- 1beta、VEGF、ICAM-1)，最终导致小血管纤维素样坏死，导致脑实质缺血和细胞死亡。
●胶质细胞理论
少突胶质细胞和星形胶质细胞均可以受到辐射的影响，前者更为敏感。对少突胶质细胞及其前体(少突胶质细胞2型星形胶质细胞)的直接损伤可导致白质脱髓鞘和坏死。辐射已被证明可引起在RN中可见的星形胶质细胞的活化(反应性星形胶质细胞胶质化)，有利于炎症环境。
RN的诊断
诊断RN是众所周知（notoriously）的困难，这是解释文献时的一个主要限制。目前还缺乏一个金标准，尽管组织病理学证实是首选。在许多情况下，放射影像学改变和肿瘤残留可能同时存在，其相对比例影响最终诊断。
1.组织病理学改变:内皮细胞高度敏感，形态学改变包括纤维蛋白样坏死、出血、透明样变和血管血栓形成。坏死区域缺乏细胞结构，周围被含有GFAP反应星形胶质细胞的胶质脑组织所包围，显示出明显的细胞质衍生结果（prominent cytoplasmic ramification）。可见泡沫状巨噬细胞（Foamy macrophages）和含铁血黄素噬细胞（hemosiderophages），偶尔可见营养不良钙化（dystrophic calcification）。辐射诱导的细胞异型性可表现为巨细胞增生和奇形怪状的泡状细胞核（features of cytomegaly and bizarre-looking bubbly nuclei）。在合并有RN的肿瘤复发的情况下，免疫组化染色可能有助于(依赖于原发病理)突出活的肿瘤细胞（highlight viable tumour cells）。
2. 放射影像学调查
●磁共振成像(MRI)通常是对怀疑有RN的患者的初始调查。遗憾的是，RN和肿瘤复发均显示对比剂增强和病灶周围水肿。时间动态变化(例如病变大小的增加)不是这两种诊断所特有的。RN的特征性增强模式，如“瑞士奶酪（swiss cheese）”和“肥皂泡（soap-bubble）”，具有较低的阳性预测值。病变系数(Lesion-quotient，LQ)值小于0.3，指的是T2序列上结节与T1序列上总增强面积的比值，但其他研究不能一致重复（are not uniformly reproducible）。常规MRI的低预测值促使许多小组探索先进的成像方式，来提高RN的诊断可信度。例如，常规MRI成像所见的一系列放射影像学改变和时间依赖的对比改变（time-dependent contrast changes）显示出提高诊断准确性的潜力。
2.磁共振灌注:与RN相比，复发的肿瘤血管增加，导致较高的灌注和较高的血容量。动态磁敏感加权MRI上（dynamic susceptibility weighted MRI）相对脑血容量(relative cerebral blood volumerCBV)的增加被提出用于鉴别复发性肿瘤和RN。然而，这种解释可能是主观的。Hu等报道rCBV <0.71对RN有92%的敏感性和100%的特异性。其他作者建议较高的rCBV界限值为2.1(100%的敏感性和特异性)。由于rCBV界限值存在显著重叠，Barajas等人提出使用信号强度恢复百分比（percentage of signal-intensity recovery）作为RN的度量。
像素内非相干运动(intravoxel incoherent motion ，IVIM)成像提供基于弥散加权成像的定量弥散和灌注读数，已被证明在诊断RN方面优于rCBV。
●磁共振波谱:病灶内的代谢物组成可能有助于肿瘤复发与RN相区别的诊断。例如Zeng等发现，当胆碱肌酐（choline creatinine）和胆碱- n -乙酰天冬氨酸（choline-N-acetyl）值均高于1.71时，肿瘤复发的敏感性、特异性和诊断准确性分别为94.1%、100%和96.2%。相反，升高的脂质-乳酸峰值和低水平的代谢物将有利于RN。此外，使用多像素波谱学已经被证明比单体素更准确。然而，MRS受体素大小的限制，要求病变大于1 cm3，并且在异质性肿瘤中容易出现采样误差。化学交换饱和转移(CEST)成像是一种观察内源性可移动多肽的新方法(a novel method looking at endogenous mobile peptides)，已被证明可以在小队列中以高精度鉴别RN和肿瘤复发。
●功能成像:FDG-PET的主要缺点是可能掩盖肿瘤复发的正常脑实质的高生理糖代谢。氨基酸示踪剂如碳-11蛋氨酸(MET)、氟-1-胸腺嘧啶(FLT)和氟乙基酪氨酸(FET)已经显示出良好的前景，因为与正常脑实质相比，在肿瘤内有选择性定位。然而，在Li等人的荟萃分析中，氨基酸示踪剂和FDG在鉴别复发性脑转移瘤与RN之间具有相似的诊断准确性。除了PET，已经证明在脑转移瘤和高级别神经胶质瘤中用于铊-201 SPECT来鉴别肿瘤复发和RN。
图1显示了可用于诊断RN的各种成像方式。
图1所示。肿瘤复发:(i) T2加权，(ii)对比增强后的T1和(iii)左侧颞叶病变的rCBV(相对脑血容量)磁共振灌注序列。病变商0.71和rCBV升高提示肿瘤复发。b肿瘤复发:(i) rCBV和(ii)对比增强后T1显示病变周围血流增加，组织学证实肿瘤复发。放射性坏死:(iii) rCBV和(iv)对比增强后T1显示血流量没有增加。c放射坏死和肿瘤复发的混合图像:(i, ii) MR波谱图和(iii) T1对比增强后显示WBRT后正在生长的胼胝体周围的病变。右侧扣带回放射性坏死出现高脂-乳酸峰值，同时胆碱:肌酸和胆碱:N -乙酰-天冬氨酸比值升高，提示左侧扣带回肿瘤复发。d肿瘤复发:(i) F - 18FET PET显示增强病灶内氨基酸示踪剂的摄取,与(2)展示了病变对比增强后的T1。