【综述】分泌TSH的腺瘤的治疗
引言
促甲状腺素腺瘤（Thyrotropinomas），或分泌促甲状腺素(TSH)的垂体腺瘤(TSPA)，是非常罕见的肿瘤。回顾最新的相关文献，TSPA占所有垂体腺瘤的1%。这些肿瘤与TSH分泌不当综合征（a syndrome of inappropriate TSH secretion）有关，通过常规超灵敏的TSH测定，这种综合征很容易被识别。临床甲状腺功能亢进的患者，若生化检测符合TSP，有垂体肿块，则诊断明确。然而，如果没有垂体病变或临床表现与TSPA不符，诊断可能更为困难。目前影像学、基因检测和动态生化检测的进展可以帮助确定具有挑战性的患者的诊断。TSPA的临床表现谱，生化概况，和治疗会在这里得到讨论。
流行病学
在最近的瑞典队列研究中，TSPA的发病率估计为每年0.26例/百万人。在垂体腺瘤亚型中，TSPA约占患者的1%，估计范围在垂体腺瘤的0.6%至2.7%之间。TSPA的患病率似乎与性别或其他人口统计学特征无关。与其他垂体肿瘤一样，诊断的高峰年龄在40至50岁之间，少数患者在儿童或老年人中得到诊断。在过去的30年里，TSPA的检出率有所增加。这一趋势可以部分被解释为可获得更敏感的诊断方法，特别是高分辨率垂体MRI的可用性的增加。事实上，有报道包括TSPA在内的所有垂体腺瘤亚型的检出率都有增加。TSPA检测的增加也可能是由于在过去十年中，随着广泛的宣传运动，医疗提供者对这一临床实体的认识有所提高。例如，2013年，欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology)发布了关于TSPA诊断和治疗的综合指南。
病理生理学和病因学形式
促甲状腺素细胞约占垂体前叶细胞的5%，个别单个的促甲状腺素细胞散布于垂体各处。在胚胎发生过程中，在SOX3、POU1F1、PIT-1、GATA-2、LHX3.1等特定转录因子的作用下，一系列高度协调的事件控制着表达TSH的细胞的增殖和分化。成熟的促甲状腺素细胞表达并分泌TSH糖蛋白，TSH糖蛋白由独特β亚基和LH、FSH和绒毛膜促性腺激素共同的α-亚基组成。
垂体前叶促甲状腺素细胞受生理刺激和抑制信号的调节。它们最重要的刺激信号是下丘脑促甲状腺激素释放激素(TRH)。成熟TRH是一种三肽，由PCSK1酶的前激素原裂解产生（cleavage of a preprohormone）。在下丘脑中，TRH神经元位于室旁核中（in the paraventricular nucleus）。TRH在正中隆起（the median eminence）分泌，然后通过TRHR1受体(一种特殊的细胞膜Gq/11蛋白偶联受体)与垂体促甲状腺素细胞结合(图1)。在TSPA患者中未发现TRHR1激活突变。
甲状腺素通过负反馈回路（a negative feedback loop）抑制促甲状腺激素（TSH）的释放。首先，垂体特异性II型5’脱碘(DIO2)酶将甲状腺素(T4)转化为其活性代谢物三碘甲状腺原氨酸(T3)。T3然后与甲状腺激素核受体β (THRB)结合，THRB在促甲状腺素细胞中强烈表达。最后，THRB下游的细胞内信号在转录和翻译后水平上抑制TRH和TSH蛋白亚基的合成。
其他几种激素也对TSH的释放有抑制作用。生长抑素通过激活Gi偶联的SSTR1、SSTR2和SSTR5受体亚型来减少TSH的释放，这些亚型表达在促甲状腺素细胞的细胞膜上。此外，生长抑素类似物对TSH释放的抑制作用也在啮齿动物和牛中得到证实。多巴胺通过DR2受体对TSH的释放有较温和的抑制作用。肾上腺素能激素、阿片类药物、糖皮质激素、瘦蛋白和细胞因子，如IL-1和IL-6，是促甲状腺激素细胞分泌TSH的微小调节因子(见图1)。
如前所述，对垂体释放和调节TSH的了解，有助于充分理解（shed light on）TSPA的肿瘤发生和生长。同时，这种理解也为识别TSPA的潜在治疗途径提供了可能。
在周围性甲状腺功能减退患者中，缺乏T3负反馈导致下丘脑TRH增加。慢性TRH暴露可能导致周围性甲状腺功能减退患者的垂体增生。这一假说得到了甲状腺功能低下患者垂体中多克隆促甲状腺激素细胞增生的支持。促甲状腺素细胞增生可能部分是由分泌生长激素(GH)的细胞转分化聚集成分泌促甲状腺激素(TSH)的细胞引起的。在甲状腺功能减退和垂体增生的患者中，没有TSPA或TSPA样特征得到描述。在这些患者中，区分垂体增生和腺瘤可以防止不必要的神经外科手术。
与垂体增生的多克隆组成不同，TSPA是单克隆的。在标准光镜下，单个TSPA细胞是嫌色的，与正常的促甲状腺素细胞相似。然而，在电子显微镜下，TSPA细胞拉长，可能有核异型。
TSPA病理显示TSH β亚基特异性染色。与其他垂体腺瘤亚型相比，TSPA更有可能同时染色。其他标志物，如β-FSH、β-LH、GH或α-亚基。尸检研究中发现TSH β亚基染色阳性的腺瘤，提示存在无功能的TSH腺瘤亚型。
TSPA标本未发现多巴胺或生长抑素受体异常。在长期使用吩噻嗪类抗精神病药物（phenothiazine-derived antipsychotics）(如氯丙嗪chlorpromazine)的患者中已发现有TSPA，表明慢性多巴胺受体阻断与TSPA的发生之间有联系。
对TSPA标本的遗传分析显示甲状腺素受体β基因(THRB)的突变。然而，在甲状腺素有抵抗的患者中也发现了体细胞和种系的THRB突变。在TSPA样本和RTH患者中存在THRB突变，会使这两种情况的诊断复杂化，这在“临床特征和诊断”章节中有广泛的讨论。
在TSPA患者标本中发现了异常的甲状腺素受体亚单位亚型。在TSPA标本中也观察到总THRB蛋白的下降。总之，这些发现支持了T3在促甲状腺素调节中的关键作用。T3的缺失可能导致TSH释放增加，也可能作为一种生长因子，刺激促甲状腺素细胞的增殖。确实，在RTH家族中已经描述过有TSPA的发生。然而，为了确定THRB突变是否有利于TSPA的发生，对家族性RTH的个体应该进行一系列垂体MRI随访。
外显子组序列分析已经确定了几个TSPA的特异性突变。以前不知道与垂体肿瘤发生有关的基因突变，如CWH43、ZSCAN23、SYTL3、ASTN2、R3DHM2和SMOX，已经在TSPA中被发现。这些基因编码的蛋白质涉及细胞代谢和通信过程，如细胞膜和细胞器的完整性，以及核内体和囊泡运输。尚未进行为了解这些新突变是如何参与TSPA发病机制的基因表达研究和体外的功能分析。有趣的是，在同一研究中，TSPA标本中未发现涉及其他垂体腺瘤亚型病理的基因突变，如GNAS、MEN1、CDKN1B、AIP、GPR101、USP8和PRKAR1A。
使用比较基因组杂交(CGH)排列，Sapkota等人也评估了TSPA标本的拷贝数变化。非整倍体在 中很常见，在4p、5p、7p、19q、4q、15q、16p、19p和21q位点上有染色体长度增加的最多。特别是已知15q位点含有USP8基因。一个TSPA标本也显示大染色体重排，伴一致性基因组区域的缺失或获得（a large chromosomal rearrangement with loss or gain of consistent genomic regions ）的染色体破裂（chromothripsis）。
脱碘酶的破坏（Disruption of deiodinase enzymes）也与促甲状腺素细胞的肿瘤发生有关。TSPA已被证明III型脱碘酶(DIO3)的过表达，它会耗尽细胞内可用的甲状腺素并将T4转化为T3, T3转化为T2。TSPA也表达将T4转化为T3的过DIO2。总之，这些酶的异常抑制了甲状腺素对TSH释放的抑制作用。
在TSPA样本中，未发现与促甲状腺素细胞发育有关的基因突变。然而，大多数TSPA组织样本过表达作为调节TSH β-亚基基因的关键的转录因子PIT-1。
图1垂体促甲状腺素细胞信号转导和代谢。下丘脑TRH结合与Gq/11蛋白偶联的垂体特异性受体TRHR1，是TSH β-亚基和α-亚基转录和翻译的主要诱导剂。三碘甲状腺原氨酸(T3)与THRB结合，是TSH表达的主要抑制剂。生长抑素和多巴胺结合特异性受体偶联到Gi蛋白，抑制TSH转录。TSH β-亚基和α-亚基基因产物必须经过多次翻译后修饰才能形成成熟的TSH糖蛋白，TSH糖蛋白由两个非共价结合的糖蛋白亚基组成。然后包装TSH糖蛋白供胞吐作用。在TSPA患者中已经发现体细胞突变的基因编码的蛋白质涉及细胞器和分泌囊泡调控;这些蛋白质的名称用黑体表示，并用星号标记。
纯TSPA
纯TSPA,或仅分泌TSH的腺瘤,约占所有分泌TSH的腺瘤的70% - 80%。纯TSPA的病理表现为单型的细胞（monomorphic cells），主要由嫌色性或轻度嗜碱性元素（chromophobic or slightly basophilic elements）组成，TSH β亚基染色阳性。细胞很大，有嗜银颗粒和大小不一的分泌颗粒。这些细胞也有α-亚基和PIT-1染色，PIT-1是垂体生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞的共同的转录因子标记物。大体上，纯TSPA往往是大的和有侵袭性的，并有纤维结构（fibrous texture）。它们的纤维结构与成纤维细胞生长因子表达的增加有关。
混合性腺瘤
多达20% - 30%的TSPA患者的肿瘤还会分泌其他垂体前叶激素。免疫组化病理分析显示，TSPA患者中多激素表达的比例更高；然而，这尚不清楚些多激素染色而非多激素分泌的肿瘤的临床意义。值得注意的是，在混合性TSPA患者中，TSPA协同分泌或协同表达（cosecreted or coexpressed）的大部分激素也受到PIT-1转录因子的调控。大多数混合性TSPA 协同分泌生长激素(GH)。在协同分泌TSH和GH腺瘤的患者中，通常由于存在肢端肥大症的，而不是中枢性甲状腺功能亢进而得到诊断。另外10% - 15%的混合性TSPA患者有肿瘤促甲状腺素和泌乳素的协同 分泌。这些病人表现出高泌乳素血症的症状。在大腺瘤患者中，高泌乳素血症也可能是垂体柄受压所致，而不是肿瘤协同分泌所致。很少发现TSPA能同时表达如促性腺激素或促肾上腺皮质激素(ACTH)的亚单位的其他垂体激素。
与遗传综合征相关的TSPA
在1型多发性内分泌瘤(MEN1)患者中有少数TSPA的报道。 一例Gs蛋白亚基GNAS的激活突所导致的疾病，McCune-Albright综合征(MAS)患者报道有协同分泌（cosecretion）GH 的TSPA 。由于甲状腺内（intrathyroid）持续活跃的GS蛋白的表达，大部分MAS患者最终发生毒性多结节性甲状腺肿（Toxic Multinodular Goiter）。因此，在伴有甲状腺功能亢进的MAS患者中，需要仔细检查TSH水平以排除垂体病变。在由AIP突变引起的家族性垂体腺瘤患者中，也有一小部分(约0.5%)被诊断为TSPA。在Carney复合征患者中，没有TSPA的报道。同样，在7例由CDKN1B突变引起的4型多发性内分泌瘤(MEN4)患者的垂体腺瘤中未发现TSPA。
垂体外（Extrapituitary ）TSPA
迄今为止，已有9例异位TSPAs报告。大多数异位TSPA位于鼻咽或蝶窦，其中一例位于鞍上区。异位TSPA的诊断都经组织病理学证实。手术切除或生长抑素类似物治疗垂体外TSPA，通常可带来TSH水平的正常化，以及甲状腺功能的恢复。
分泌TSH的垂体癌
分泌促甲状腺激素（TSH）的垂体癌非常罕见，迄今为止只有3例病例报告。所有3例的诊断都是在获得远处转移的活检后作出的；两例患者有鞘内转移，最后一例患者有骶部转移。根据世界卫生组织(WHO)关于不典型或进袭性垂体神经内分泌肿瘤分类的新指南，预计将出现更多分泌促甲状腺激素的垂体癌病例。
治疗
TSPA治疗的目的是使甲状腺功能恢复正常，防止或减少肿瘤对周围结构的压迫。TSPA治疗的定义是甲状腺功能正常化和影像学上肿瘤的完全消除。
外科治疗
选择性经蝶窦垂体手术是TSPA患者首选的一线治疗方法，只要有可能，就应进行、在超过50%的患者中，TSPA具有坚实或坚硬的质地（firm or hard texture）。约60%的患者，表现有不同程度的鞍外侵袭。海绵窦侵袭发生率高达25%。
手术治愈率约为60%，尽管近年来这一比例有所上升。与其他垂体腺瘤的情况一样，手术治愈率取决于肿瘤的大小和海绵窦的侵袭。TSPA微腺瘤的手术治愈率较高，为87%。对于大的肿瘤，治愈的可能性较低。尽管如此，手术仍然额能对肿瘤减瘤和获得组织病理学描述。这对指导后续药物治疗和预防或治疗视力丧失是有用的。术后约40%的患者，无论影像学上是否有垂体瘤残留，甲状腺功能恢复正常。TSPA手术治愈率似乎不受术前使用生长抑素类似物药物治疗的影响。TSPA患者的TSH和TFT紊乱似乎并不影响围麻醉的操作和管理（perianesthetic procedures and management ）。
药物治疗
对于术后病情持续的患者，通常采用药物治疗。它也被用作不能手术或手术并发症高风险患者的一线治疗。短效和长效生长抑素受体配体(SRLs)对TSPA患者TSH和游离甲状腺激素水平的降低非常有效。因此，第一代长效SRL，奥曲肽和兰瑞肽，首次用于TSPA药物治疗。药物治疗的目的是使TFTs正常化并减少肿瘤大小。
经过药物治疗，可观察到高达90%的患者TSH显著减少。然而，只有75%的患者，外周血甲状腺素水平恢复正常。
即使单独使用SRL作为一线治疗，甲状腺功能恢复率仍然令人鼓舞。在两项小型研究中，6 / 7和7 / 7的患者在SRL治疗后，TFT恢复正常。然而，这些有希望的数据需要在更大的患者样本中进一步验证。有一例单纯SRL治疗后TSPA完全治愈的报道。30%的患者在接受SRL治疗后甲状腺肿大缩小。有报道，长效SRL治疗后出现短暂性和持续性中枢性甲状腺功能减退。因此，强烈建议对开始使用这些药物的患者进行仔细的TFT监测。
药物治疗对缩小TSPA肿瘤大小效果较差。在接受药物治疗的TSPA患者的病例研究系列中，报道40%至50%的患者的腺瘤缩小至少达肿瘤体积的20%(图3)在最近的一项研究中，在接受SRL治疗的TSPA患者中没有发现明显的肿瘤大小缩小。与单纯的TSH腺瘤相比，协同分泌（cosecreting）生长激素或复合染色（costaining）的TSPA对SRL的反应可能更多。
图3患分泌促甲状腺素垂体腺瘤(TSPA)的女性患者的不同阶段甲状腺素功能和MRI的演变。每列显示诊断时、使用生长抑素受体配体(SRL)治疗后和手术后的甲状腺素功能、钆剂对比增强T1矢状面和冠状面。
有一个病例报告，TSPA患者接受新的生长抑素类似物帕瑞肽的治疗，帕瑞肽对多个生长抑素受体有活性。一例57岁男性接受垂体手术前帕瑞肽给药，肿瘤大小稳定，TFT恢复正常。从第一代SRL转换到帕瑞肽，是否可以提高药物治疗后的生化反应率或肿瘤缩小率，尚不能确定。
多巴胺激动剂，如卡麦角林，似乎对TSPA的影响最小。虽然一些研究表明，多巴胺激动剂给药，可以稳定肿瘤大小或使TFTs正常化，但其他93项研究报告，TSH矛盾性（paradoxical）增加，但没有明显的临床获益。除非肿瘤协同分泌泌乳素，多巴胺激动剂不是TSPA治疗的首选药物。
其他药物治疗旨在控制超量甲状腺素的作用。这些药物包括抗甲状腺药物(ATDs)，如甲巯咪唑（methimazole），和β肾上腺素能阻滞剂（beta-adrenergic blockers），如心得安（propranolol）。抗甲状腺药物（ATDs）已被用于预防甲状腺危象（thyroid storm）和缓解TSPA患者的严重甲状腺功能亢进的症状。使用ATD后，TSH升高可能会导致肿瘤进一步扩大，ATD不能作为TSPA患者的长期治疗。β肾上腺素能受体阻滞剂可用于预防心脏并发症或作为辅助治疗，就像它们用于其他形式的甲状腺功能亢进症一样。
放射治疗
近几十年来，放疗已广泛应用于TSPA患者，以及其他垂体腺瘤亚型患者。放疗的主要目的是防止肿瘤扩大，特别是在肿瘤威胁视力的情况下。放疗后5年，30%的患者肿瘤体积持续缩小。在放疗后，肿瘤大小没有持续缩小的患者中，肿瘤大小都是稳定的。大多数TSPA患者，放疗后仍需接受甲状腺功能亢进症的治疗，这表明TSPA在控制肿瘤分泌活性方面疗效有限（only modest efficacy）。
在放射治疗后随访20年的患者中，观察到垂体功能减退的高发生率，特别是在暴露于较高辐射剂量的患者中。此外，接受放射治疗的颅内和垂体肿瘤患者发生脑血管事件和中枢神经系统恶性肿瘤的风险增加。在选择放疗作为TSPA治疗时应考虑这种风险。
随着有效且耐受性好的药物的出现，放疗作为TSPA术后的主要治疗手段的作用已经减弱。放射治疗技术目前被认为是TSPA的三线治疗。它应该仅限于用于防止肿瘤压迫周围结构的高风险患者的肿瘤生长。
其他的治疗方法
碘放射代谢治疗可在控制TSPA甲状腺素超量分泌的同时减少甲状腺肿大的体积。如果患者有一个巨大的甲状腺肿大压迫周围结构，相反，应该考虑手术。然而，甲状腺切除术或放射性碘诱导消融术（removal or radioiodine-induced ablation of the thyroid gland）减少外周甲状腺素对垂体甲状腺素的抑制。结果，在甲状腺切除术或消融术后，TSH水平可能升高，伴随腺瘤性增大（with ensuing adenomatous enlargement）。
替莫唑胺是一种得到确认的治疗进袭性垂体腺瘤的药物。根据最近欧洲多国内分泌学会发起的调查，最具进袭性的垂体腺瘤是分泌ACTH的或无功能腺瘤。在有所有垂体腺瘤亚型的使用替莫唑胺治疗的125例患者中，只报道有4例TSPA患者使用替莫唑胺治疗。由于本研究的数据集中在所有垂体腺瘤亚型中，因此在替莫唑胺治疗的TSPA患者中，没有获得肿瘤退缩或TFTs的具体数据。
由于分泌TSH垂体癌非常罕见，关于其治疗的报道很少。已观察到其对常规化疗药物(5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和阿霉素)有部分反应。没有关于替莫唑胺治疗分泌TSH垂体癌的报道。图4总结了TSPA患者的逐步多模式治疗方法。
图4提出对分泌促甲状腺激素垂体腺瘤(TSPA)患者的逐步多模式治疗方法。如果可行，选择性经蝶窦入路垂体手术是首选治疗方法。为了使甲状腺功能检查恢复正常，手术前有时建议服用短疗程的抗甲状腺药物。若术后TFTs在正常范围内，且垂体MRI未见残留肿瘤，可认为患者病情缓解。如果术后有肿瘤残留，或者TFT持续异常，可以给予生长抑素受体配体(SRL)药物。如果患者不能接受手术，建议进行SRL治疗。如果SRL治疗后，肿瘤大小稳定或缩小，TFTs保持正常，药物治疗未产生不可接受的不良反应，则SRL治疗应无限期继续。在这种情况下，连续定期TFTs和MRI检查对监测疾病是必要的。出现孤立性TFT异常的患者可以从SRL剂量调整中获益，特别是如果他们是部分应答者。他们也可能受益于转换到第二种药物，如帕西瑞肽或卡麦角林。如果疾病无法控制，并担心肿瘤压迫邻近结构，可以考虑再手术和/或放疗。进袭性肿瘤和/或转移性疾病可以用替莫唑胺或常规化疗治疗。如果出现甲状腺功能亢进症，患者可接受外周活性药物治疗，如抗甲状腺药物或β -肾上腺素能阻滞剂，以减少他们暴露于过量的甲状腺素。
预后及长期评价
通过目前的多模式方法，结合手术，药物和放射治疗，大多数TSPA患者实现了肿瘤大小的稳定或缩小和激素分泌的控制。在18例TSPA患者中，随访中位时间为7年，其中17例达到甲状腺素正常状态，1例由于依从差（noncompliance）而未达到。在最后一次纳入随访时，大多数患者继续接受生长抑素类似物治疗。
意大利最近的一项研究报道13例采用该多模式治疗的TSPA患者中有13例在长期随访中TFTs正常。同样，一项法国-比利时的研究对43例接受多模式治疗的TSPA患者进行了平均8年的随访，发现所有患者的TFTs在正常范围内，且肿瘤退缩或稳定。
结论
TSPA是一种罕见的肿瘤，可导致甲状腺素过量和垂体及/或鞍旁神经系统体征。可能是由于影像学技术的改进和临床医生对这种情况的认识的增加，报告的其发病率在过去的30年中增高。诊断TSPA的主要难题仍然是鉴别真正的TSPA和RTH。临床症状、生化和基因检测以及影像学特征有助于区分这两种重叠但又不同的疾病。特别是，高质量的垂体MRI、家族史和基因检测，对于鉴别TSPA和RTH尤为重要。新的成像技术，如11C -蛋氨酸PET，也显示了希望。一种可包括手术，药物和/或放疗多模式治疗策略，对几乎所有TSPA患者实现了疾病控制。只要有可能，手术是一线治疗。依靠长效生长抑素类似物的药物是二线治疗，但在大多数患者中可实现TFTs的正常化。放射治疗和其他药物目前被认为是三线治疗。通过逐步诊断方法和多模式治疗策略，几乎所有TSPA患者的肿瘤大小退缩或稳定以及恢复甲状腺的正常状态。
要点
·分泌促甲状腺激素的垂体腺瘤(TSPA）非常罕见。
·TSPA的临床表现可能是可变的。它通常包括不同严重程度的甲状腺功能亢进症（thyrotoxicosis）、甲状腺肿大（goiter）以及在大腺瘤的情况下，继发于肿瘤肿块占位效应的神经症状。
·TSPA的诊断必须与甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone）仔细鉴别，因为两者有相似的甲状腺检测结果和一些临床特征。静态和动态生化检测，高质量的影像技术和基因检测将有助于建立正确的诊断。
·TSPA可以通过逐步的多模式治疗策略得到成功治疗，其中包括选择性经蝶窦垂体手术，多种药物治疗，和放疗。