急性脑梗死的治疗药物，一文搞定
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盘点急性脑梗死的治疗药物。
急性缺血性脑卒中，亦称急性脑梗死，具有高发病率、高致残率、高致死率的特点，严重威胁人类健康。
在我国，急性缺血性脑卒中一般指发病后2周内，包括1周内的轻型脑卒中以及1个月内的重型脑卒中，急性缺血性脑卒中是最为常见的脑卒中类型，占我国脑卒中发病人群的69.6%。我国卒中患者约1100万，每年新增240万，每年有110万人死于脑卒中，其中住院就治的急性缺血性脑卒中患者1年致残率为33.4%。
急性缺血性脑卒中的发生是由于脑动脉闭塞导致的脑组织缺血、梗死，伴有神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的激活后损伤。其药物治疗主要包括改善脑血循环、他汀类和神经保护药物这3个方面。
静脉溶栓是目前最主要的恢复血流的药物治疗措施。脑动脉血栓主要由血小板、少量红细胞及纤维蛋白交联组成，溶栓药物通过激活纤溶酶原形成纤溶酶，破坏纤维蛋白分子间的交联，达到溶解血凝块的作用。
溶栓药物包括重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、尿激酶和替奈普酶。我国目前使用的主要溶栓药是rt-PA和尿激酶，且有效溶栓时间窗有限，即有效挽救半暗带组织时间窗为4.5h内或6h内。
▎rt-PA
又称阿替普酶，可由人体正常细胞培养方法生产t-PA，用DNA重组技术合成rt-PA。rt-PA是一种含526个氨基酸的糖蛋白，可通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶。
由于rt-PA选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症。体外研究表明，rt-PA尚可抑制血小板活性。
与血管内介入治疗原则相同的一点是，溶栓治疗一定要尽早进行。对缺血性脑卒中发病3h内和3-4.5h的患者，应按照适应证、禁忌证和相对禁忌证（见表1和2）严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。
rt-PA的标准剂量为0.9mg/kg，小剂量0.6mg/kg静脉溶栓的出血风险低于标准剂量，可以减少病死率，但并不降低残疾率。rt-PA给药方式为静脉滴注，其中10%在最初1min内静脉推注，其余持续滴注1h，用药期间及用药24h内应严密监护患者。
▎尿激酶
尿激酶是从健康人尿中提取的一种蛋白水解酶，也可由人肾细胞培养制取，无抗原性，由低分子量及高分子量两种组成，高分子量比低分子量的溶栓能力快而强。尿激酶可直接使纤溶酶原转变为纤溶酶，进而溶解血栓，尤其对新鲜血栓效果较好。
发病在6h内，可根据适应证和禁忌证标准（见表3）严格选择患者给予尿激酶静脉溶栓。
尿激酶的推荐剂量为100万-150万IU溶于100-200ml生理盐水，持续静脉滴注30min，用药期间应严密监护患者。
▎阿司匹林
阿司匹林可抑制血小板的释放反应和聚集反应，在体内能延长出血时间，减少血栓的形成。其抗血小板作用机制在于使血小板的环氧酶乙酰化，从而抑制环内过氧化物的形成，血栓素A2（TXA2）的生成减少，此外，还可使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，有助于抑制血小板功能。
长期以来，抗血小板治疗是非心源性缺血性脑卒中治疗的基石。对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林150-300mg/d治疗，急性期后可改为预防剂量50-300mg/d。溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用。
在《2018年美国卒中协会/美国心脏协会急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》中，有关抗栓治疗策略明确指出：在急性缺血性脑卒中发病后24-48h启用阿司匹林治疗，并去除了对起始剂量的限定；首次推荐轻型脑卒中患者在发病后24h内启用双联抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷）21d，有助于降低90d内脑卒中复发率。
▎氯吡格雷
氯吡格雷的血小板聚集抑制机制主要是选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GP复合物的活化，进而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，对血小板ADP受体的作用是不可逆的。
对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗。如患者对阿司匹林抵抗，则氯吡格雷并不能改善对药物的抵抗，因为阿司匹林抵抗患者大多对氯吡格雷抵抗。
对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗。对少数放置心脏机械瓣膜等特殊急性缺血性脑卒中患者，需综合评估病灶、个体机能、生理状态等情况，如出血风险较小，脑栓塞致残风险高，可在充分沟通后谨慎选择使用。
观察性研究显示他汀药物可改善急性缺血性脑卒中患者预后，但还有待开展高质量随机对照研究进一步证实。急性缺血性脑卒中发病前服用他汀类药物的患者，可继续使用他汀治疗，能够改善预后。发病后应尽早对动脉粥样硬化性脑梗死患者使用他汀药物开展二级预防。
理论上，神经保护药物可改善缺血性脑卒中患者预后，动物研究也显示神经保护药物可改善神经功能缺损程度。但临床上研究结论尚不一致，在临床试验中转化结果欠佳。
依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，能刺激前列环素的生成，减少炎症介质白三烯的生成，降低脑动脉栓塞和羟基自由基的浓度。
临床研究提示，N-乙酰门冬氨酸是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗死发病初期含量急剧减少，脑梗死急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗死周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中N-乙酰门冬氨酸含量较对照组明显升高。
国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全，还可改善接受阿替普酶静脉溶栓患者的早期神经功能。
胞二磷胆碱又称胞磷胆碱，作为人体的正常成分，具有改善脑组织代谢、促进大脑功能恢复的作用，通过能改变脑血管阻力，增加脑血流量，改善脑循环。多项随机、双盲、安慰剂对照试验对胞二磷胆碱在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验未显示差异有统计学意义，其疗效还有待进一步证实。
此外，还有降纤、改善微循环等药物在急性缺血性脑卒中的治疗和改善预后方面，也发挥了一定的药理作用。
表1 3h内rt-PA静脉溶栓的适应证、禁忌证及相对禁忌证
表2 3-4.5h内rt-PA静脉溶栓的适应证、禁忌证和相对禁忌证
表3 6 h内尿激酶静脉溶栓的适应证及禁忌证
参考文献：
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[3]. 陈新谦等, 新编药物学. 2011: 人民卫生出版社.
[4]. 左琨, 杨新春与钟久昌, 急性缺血性脑卒中损伤机制及其治疗药物研究进展. 药学进展, 2019. 43(8): 第576-583页.