责任绑架还是利益驱动？全面解析五大国际药厂新冠布局始末丨专家解读
北京的新冠疫情再度死灰复燃，从 6 月 11 日新一例新冠病例在京出现，经过五天的发酵，6 月 16 日确诊人数已增长至 105 例。不止于此，欧洲、南美、非洲及美国的疫情发展始终没有按下“暂停键”，似乎只有疫苗和特效药物的出现才能彻底终结这场长线的疫情拉锯战。
目前全世界有 137 个潜在新冠疫苗在进行研发，其中有 11 个已经进入了临床试验阶段。现在领跑者是美国 Moderna 公司和美国国家传染病研究所共同研发的“mRNA-1273”，并计划在 7 月将会启动三期临床试验（3 万名志愿者）。
相比于初创公司的研发热情，在外界看来，国际大厂们——礼来制药（Eli Lilly ，NYSE：LLY）、阿斯利康（AstraZeneca，NYSE: AZN）、辉瑞公司（Pfizer，NYSE:PFE）、罗氏制药（Roche）、默克公司（Merck, NYSE: MRK）的布局力度则稍显低调。一方面，彭博社关于 “疫苗资本股市泡沫来袭” 的言说对资本市场冲击不减；另一方面，各大媒体渲染的 “疫苗市场虽然庞大但商业价值较低” 等论调也让外界对疫苗研发的后续价值曲线发展存疑。上述观点联合作业，给大厂的 “低调应对” 提供了一个看似合理的理由，甚至有报道称，面对新冠疫情，制药巨头们选择“沉默”。
但事实果真如此吗？
生辉通过系统的盘点发现，关于大厂的 “沉默” 判断并不尽然，在新冠疫情的布局中，制药大厂们看似低调，实则草蛇灰线，大有伏延千里的势头。“先观察好发展形式再'出手’是大厂布局的基本思路，这并不是意味是在选择沉默。”药智网联合创始人李天泉在和生辉的交流中这样说道。
礼来制药：发力 “中和抗体” 和治疗药物
礼来制药的新冠布局从一纸声明开始。
（来源：BIOSPACE)
2020 年 3 月 3 日，新冠疫情开始在全球范围内爆发期间，关注药物供应是否会收到新冠疫情的影响是当时重点，礼来声明“承诺”，预计其所有产品（包括所有形式的胰岛素）都不会短缺，能够及时供应保证患者的使用。声明止乎于礼，并不能从中看出礼来在新冠治疗方面的布局计划，而当时 Moderna 的 mRNA 新冠疫苗研究已经开展了 40 天。
直到 3 月 12 日，另一则合作协议出世。3 月 12 日，礼来和生物制药公司 AbCellera 展开合作，从第一批被新冠感染但已经康复的美国患者体内分离出来的 500 多种独特抗体中选择合适的抗体，以开展治疗和预防新冠传播的中和抗体疗法。
相比醉心于 mRNA 新技术的 Moderna，新冠入局者礼来则稍显保守。礼来选择起步于抗体疗法，同时，并非单独主导研发，而是选择与对应领域的公司合作开发，虽然保守，但风险更小。礼来首席科学官兼礼来研究实验室总裁 Daniel Skovronsky 博士也在外媒采访中表示。“我们正以最快的速度开发出一种潜在的治疗方法，与 AbCellera 合作的目标是在未来四个月内对患者进行潜在新疗法测试。”
不止于此，礼来随即展开新冠病毒前端诊断的工作。3 月 18 日，礼来公司宣布与美国印第安纳州卫生部（ISDH）合作，并获得了美国食品药品管理局（FDA）的支持，未来将加快印第安纳州 SARS-CoV-2（导致 COVID-19 的病毒）的测试。合作中，礼来将免费提供检测实验室、检测材料，并承担检测方法的开发工作。这也是此次疫情中，礼来首次涉猎新冠病毒前端检测。
当时，用于新冠病毒检测的产品正处于 “疯狂获批” 的时期，仅在 3 月，就有 20 个新冠检测产品获 FDA 紧急批准，其中不乏雅培等大厂的身影。相对而言，礼来只为个别州提供免费检测服务，仅服务于医护人员，并不面向大众。同一时期，礼来也并无新冠检测产品问世。面对企业争先恐后入局的检测赛道，礼来似乎兴趣不大。
转眼间，3 月已逝，4 月来袭，北美地区的新冠疫情发展逐渐失去控制。4 月 1 日，礼来、默克、辉瑞等三大领先生物制药公司联合宣布医疗服务志愿者计划，让公司内部拥有医学和实验室专业知识的员工能够自愿向当地医疗系统以及受新冠疫情严重打击的患者提供服务，公司将保证志愿者员工基本工资。
从 3 月到 4 月，近一个月的时间内，面对新冠疫情，礼来只推进了无法在短期看到商业变现能力的抗体疗法，和 “完全免费” 的检测服务。当时美国吉利德公司生产的瑞德西韦（Remdesivir）正被称作“人民的希望”，外界关于新冠治疗药物的关注度上升至峰值。
礼来的药物布局来了。4 月 10 日，礼来宣布已与美国国立卫生研究院（NIH）的国家过敏与传染病研究所（NIAID）达成协议，以研究将 Baricitinib（巴立替尼）作为新冠肺炎治疗试验药物的治疗方法、功效和安全性。对此，Daniel Skovronsky 表示：“为 COVID-19 开发潜在的治疗药物是人道主义使命的一部分。”
药物布局展开，礼来针对新冠病毒中和抗体疗法的合作紧随其后。
2020 年 5 月 4 日，礼来与中国生物制药公司君实生物达成合作协议，君实生物将大中华区以外地区的新冠中和抗体临床、生产及商业化授权给美国礼来，交易金额最高可达 2.45 亿美元。礼来表示将在今年第二季度向 FDA 申报其在美临床试验。
图丨君实生物药物研发管线（来源：君实生物）
相较于瑞德西韦和新冠疫苗，此前，“中和抗体”的研究则稍显低调。然而，5 月中旬，位于加州圣地亚哥的 Sorrento Therapeutics 公司宣布，其发现 STI-1499 中和抗体可以 “100% 地抑制” 新冠病毒复制，阻断感染，4 天内清除病毒，有望比疫苗更早上市。这一新闻虽然收获了不少争议，但 “中和抗体” 也借此得到了更多关注，从 3 月的 AbCellera 到 5 月的君实生物，礼来选择的合作企业都聚焦在中和抗体的新冠治疗上，礼来貌似提前押对了宝。
另一边，礼来再次为与 AbCellera 抗体疗法的合作添砖加瓦。5 月 22 日，礼来与该公司签署了一项多年战略研究合作和许可协议，以发现多达九种礼来公司选择的抗体治疗目标，礼来将有权开发合作产生的治疗产品并将其商业化。始于新冠却不终止于新冠，礼来看中了 AbCellera 研发平台的优越性，开始布局其他疾病抗体疗法的版图，插柳成荫，这是新冠疫情带来的连锁反应。
合作范围的扩大侧面昭示着 AbCellera 抗体疗法的进展顺利，果不其然，6 月 1 日，两家公司合作开发的新冠病毒潜在抗体药物 LY-CoV555 正式开展 I 期临床测试，双方认为在未来的两个月内，其候选抗体即可正式进入临床。这也是全球范围内，首个针对新冠病毒的抗体疗法进入临床测试。
同时，与君实生物的 “中和抗体” 的合作也取得了不错的进展。6 月 8 日，礼来押注的第二种新冠治疗方案——中和抗体 “JS016” 正式进入第一阶段研究，礼来将评估 JS016 在 COVID-19 患者中作为单药、或与其他抗体疗法联合使用的疗效，如果第一阶段的结果表明可以安全地施用抗体，双方将立刻启动第二阶段的研究。测试过程中，君实生物的 “中和抗体” 的测试进展稳步，礼来的首席科学官 Daniel Skovronsky 在 6 月 11 日在采访中透露，“抗体治疗将在 2020 年秋季准备就绪。”
抗体治疗如火如荼，让我们将目光移回到礼来押注的新冠药物 Baricitinib（巴立替尼）身上，6 月 15 日礼来宣布，JAK1 / JAK2 抑制剂 Baricitinib 正式进入针对新冠病毒的 III 期临床测试阶段。从 4 月开始合作到 6 月已进入 III 期临床测试，虽然 Baricitinib 不似 “人民的希望” 瑞德西韦（Remdesivir）一般获得了海量的关注度，但 “低调” 并不影响药物进展的“高效”。
纵观礼来在这场新冠战疫中的布局，不难发现，巨头的雄厚资本让礼来更注重与不同的公司展开合作，而不是独自前行。所选择的方向涵盖抗体疗法和药物试验两个方向，与辉瑞制药押注 mRNA 等新技术的方向不同，礼来则略显保守，但在正如上文所言，虽然保守，但风险更小。
那么，“激进”的辉瑞未来又是否会沿着 “高风险，高回报” 的道路前行？
辉瑞制药：多管齐下，4 款疫苗同步研发
今年 3 月，作为美国制药行业 “龙头老大”，四大疫苗厂商之一的辉瑞公司（Pfizer，NYSE:PFE）终于决定对 COVID-19 疫苗“下手” 了。在反应速度上不占优势的辉瑞在 3 月 13 日开启了 “广发英雄帖” 模式，宣布了抗击 COVID-19 的“五项承诺”：愿意向生物制药行业的其他公司分享自己在疫苗研发上的工具、人员、生产力、快速响应机制以及制药优势，以共同“抗疫”。
“英雄帖”很快就得到了回应：3 月 16 日，辉瑞与和德国制药公司 BioNTech SE（纳斯达克股票代码：BNTX，以下简称“ BioNTech”）宣布，两家公司已签订协议，立即共同开展基于 mRNA 的冠状病毒疫苗 BNT162 研发合作。而这项合作能快速推进是因为是基于 2018 年双方共同合作研发用于预防流感的 mRNA 疫苗计划之上。
箭在弦上，岂能虚发，辉瑞选择用重金投入 “护航” 合作。在这项疫苗研发计划中，辉瑞向 BioNTech 支付了 1.85 亿美元的预付款（包括 7200 万美元现金和 1.13 亿美元的股权投资），再加上 5.63 亿美元“里程碑付款”，总计 7.48 亿美元。重金加持之外，辉瑞与 BioNTech 寄希望于德美两地多个研发中心共同开展的疫苗研发工作，同时研发 4 款候选疫苗并迅速扩大生产规模！四种候选疫苗分别基于两种 modRNA、一种 uRNA 和一种 saRNA，每个候选疫苗代表 mRNA 格式和靶抗原的不同组合。在齐步评估各种 mRNA 候选物的同时，还能通过大量志愿者试验识别出最安全和潜在最有效的候选物。辉瑞计划在 2020 年将生产数百万剂疫苗，到 2021 年将增加到数亿剂。目前 BNT162 疫苗在 1/2 期试验阶段并对美国首批参与者进行了接种。一位了解该疫苗进度的相关人士称，辉瑞可能会在 7 月开始 III 期试验。
除了与 BioNTech 共同研发 4 款疫苗之外，辉瑞还采用了 “多管齐下” 模式：探索 JAK 抑制剂托法替尼治疗 COVID-19 相关性肺炎的研究；开展关于治疗 SARS-CoV-2 的抗病毒化合物药物研究。由此可看出，辉瑞想多路径 “跑赢” 这场关于 COVID-19 治疗药物研发的竞赛。
（来源：FierceBiotech）
关于礼来的 “保守” 和辉瑞的“激进”，李天泉认为，药厂之间的布局存在差异是非常正常的。“每个企业一定会先涉足自己擅长的领域，存在差异是合理现象，但是大家肯定都是在满足研发速度和技术发展程度的基础上，再作出自己的布局。”
罗氏：聚焦检测，2 款试剂盒获紧急使用授权
罗氏制药（Roche）选择的道路有别于礼来、辉瑞。它在新冠领域的布局主要覆盖了检测和治疗，尤其是在新冠肺炎的检测上，罗氏属于入局非常早的一批制药公司之一。
早在 2020 年 1 月上旬，罗氏就已经联合位于德国柏林的全球合作伙伴 TIB Molbiol 公司率先完成了针对 2019 新型冠状病毒的检测方案（“2019-nCoV Real-Time Reverse Transcription PCR Kit”）的研发与批量生产，到了 2 月，该试剂盒已经在全球范围内广泛分发。
1 月 30 日，罗氏也宣布：将开展针对新冠病毒的核酸检测试剂盒研发项目。2 月，罗氏与日本制药企业 Denka（Denka Co., Ltd.）达成合作，开始共同开发用于新冠病毒的检测手段。
3 月 12 日，美国 FDA 为罗氏的新冠病毒核酸检测试剂盒（“cobas SARS-CoV-2”）授予了紧急使用授权（EUA），用于在 cobas® 6800/8800 系统中检测患者的鼻 / 咽拭子样本。这一批准意味着罗氏在新冠领域的布局首次取得了商业成功，同时也提高了全球对新冠肺炎患者样本的检测能力和速度。到 4 月初，罗氏的检测能力有了明显提高，每月可检测 350 万份样本。
图丨罗氏 cobas®6800 检测系统（来源：罗氏官网）
随着疫情进一步扩散，人们需要解决疫情防控和复工复产两大问题，抗体检测的市场需求逐渐扩大。5 月 3 日，罗氏的新冠病毒抗体检测试剂盒（“Elecsys®Anti-SARS-CoV”）再次获得 FDA 颁发的紧急使用授权，这一试剂盒旨在辅助诊断患者是否曾感染新冠病毒并产生抗体。
在治疗方面，罗氏选择立足于其已有的一种药物——托珠单抗（tocilizumab，商品名 Actemra）。
3 月 19 日，罗氏启动了全球首个评估托珠单抗治疗重症新冠患者的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，该试验由罗氏与美国食品药品监督管理局、生物医学高级研究和发展管理局合作开展，计划在全球范围内招募约 330 名患者，4 月初开始入组。托珠单抗是一种 IL-6 受体单克隆抗体，于 2010 年被 FDA 批准用于治疗类风湿性关节炎，随后也被批准用于治疗青少年特发性关节炎、巨细胞性动脉炎和与 CAR-T 疗法导致的细胞因子释放综合征（CRS）。罗氏认为，托珠单抗既然可以抑制 CRS 这样的严重炎症反应，那么也可能在新冠肺炎的治疗中产生正面作用。
5 月，罗氏再次宣布将进行托珠单抗与吉利德的 “明星药物” 瑞德西韦（remdesivir）联合使用的临床试验，以确定这种鸡尾酒疗法是否比单一使用瑞德西韦更能有效治疗严重的新冠肺炎患者，此前托珠单抗与瑞德西韦往往被分开使用和进行临床试验。在这项临床试验中，罗氏将对全球 450 名新冠肺炎住院患者尝试托珠单抗和瑞德西韦的联合用药。
可见，由于在检测上的技术优势以及资源积累，罗氏在新冠肺炎检测方面的布局进展较快，两种类型的检测试剂盒先后获得 FDA 紧急使用授权，意味着罗氏在疫情中已经取得了较大的商业成功，也实现了其社会价值。在治疗方面，罗氏的动作相对较为保守。
相比于礼来和辉瑞，罗氏更偏向用诊断产品作为自己的发展立足点，对此李天泉认为，辩证来看，疫苗、检测产品和治疗药物所带来的商业价值是不同的，其中，药物的长线价值更明显。“流行病传播有很大的不确定性，如果疫情得到控制，那么疫苗自身的价值就会受到不良影响。药物则不同，一旦药物研发成功，那么未来在此针对同类型的流行病时，药物还能带来额外的价值，就像瑞德西韦一样。
默克：官宣最晚，更青睐传统疫苗研发
自 COVID-19 疫情爆发以来，我们可以看到很多大型医药公司投入到新冠病毒疫苗开发的工作中，包括礼来、辉瑞、罗氏等等。但是，全球疫苗巨头默克公司在新冠领域布局的消息并不多。
5 月 27 日，默克公司官宣自己在新冠赛道的总体布局，即研发接种一次就可以产生强大抗体的候选疫苗以及开发抗病毒候选药物 EIDD-2801。在上述药企相继进入第一赛道之时，悄然布局的默克公司计划利用两个方案实现弯道超车。
针对新冠疫苗，默克公司采取了两个方案。一是收购专注于传染病和癌症领域的疫苗和免疫调节疗法的 Themis 公司包括法国巴斯德研究所，扩大了自己的疫苗版图。早在 3 月份的时候，Themis 公司就已经开始研发 SARS-CoV-2 候选疫苗，目前已经有临床前候选疫苗。默克结合自己长期在疫苗领域的独家优势，与该公司优势互补，开展针对新冠病毒病源 SARS-CoV-2 的潜在疫苗，并计划今年晚些时候推进疫苗临床研究。
该疫苗主要是以麻疹疫苗为复制载体，将选定的抗原直接递送至巨噬细胞和树突状细胞（最有效的抗原呈递细胞），从而触发对选定抗原的特异性免疫反应。作为复制载体，即使在免疫接种后，该疫苗仍可持续表达抗原。
（图片来源：Themis 官网）
二是与非营利组织 IAVI 合作，利用重组水泡性口腔炎病毒（rVSV）疫苗平台，开发基于水泡性口腔炎病毒（VSV）的载体疫苗。VSV 是一种常见的动物病毒，在人类体内并不常见，故不会受到人体产生相应抗体的影响。加之，默克公司之前已经利用该平台成功生产出了埃博拉病毒疫苗，借鉴埃博拉疫苗研发生产经验，未来成功生产出新冠病毒疫苗的潜力也很大。
针对新冠病毒药物，默克与 Ridgeback Biotherapeutics 公司合作，共同开发新型抗病毒候选药物 EIDD-2801。目前，EIDD-2801 是早期临床开发中的抗病毒口服药。在治疗过程中，临床 I 期表现出了良好的耐受性。临床前实验研究证明，EIDD-2801 对包括 SARS-CoV-2 在内的多种冠状病毒株，具有有效的抗病毒特性，很快将会进入下一临床阶段。相信正如 Ridgeback Biotherapeutics 首席执行官 Wendy Holman 所言，“从 COVID-19 大流行开始以来，我们一直与合作伙伴紧密合作，将 EIDD-2801 推入临床，与传染病治疗领域领导者默克的这项协议使我们能够利用 EIDD-2801 的全部潜力，如果获得批准，可将其交付给全球患者。”
从默克公司发布的一系列疫苗和药物研发计划，可以看出，针对新冠疫情，默克公司显然是做了大量的准备工作。对于新冠布局，也有自己独到的见解。总体来说，默克在新冠病毒领域的布局是官宣晚，更青睐传统疫苗研发（两款病毒载体疫苗，对 mRNA 这项新技术疫苗兴趣不是很浓厚），同时推进抗病毒药物研发。
阿斯利康：已接欧盟巨额订单，资金充足
新冠疫情当下，多家药企相继加入到新冠赛道，竞相布局。4月30日，英国医药巨头阿斯利康与牛津大学签署了一份协议，双方合作共同开发新冠病毒疫苗 ChAdOx1 nCoV-19，计划提供至少4亿剂正在研发的新冠病毒疫苗。到2020年和2021年，预计能生产10亿剂疫苗。在获得牛津大学的授权后，阿斯利康成为新冠病毒疫苗研发的领跑者。
该疫苗属于非复制型病毒载体疫苗，其携带一种腺病毒，该腺病毒会导致黑猩猩感染，但不会导致人类感染。疫苗 4 月开始在正常成人中进行试验；第二阶段测试扩大了试验人群的年龄，以检测评估不同年龄人群对疫苗的免疫反应；第三阶段会在大量 18 岁以上人群中展开；预计到 2020 年 9 月可以为英国提供疫苗；到 2020 年 10 月可以为美国提供疫苗。
此外，阿斯利康积极寻求合作，相继与比尔 · 盖茨基金会以及印度血清研究所（Serum Institute of India）等达成合作，获得足够的资金，提高了产能，确保疫苗供应。在完成几笔交易后，预计将会把该疫苗生产数量提高一倍，达到 20 亿剂。6 月 13 日，德国联邦卫生部表示将会与法国、意大利、荷兰一起与阿斯利康签署疫苗购买协议，以确保研发成功的疫苗能迅速供应。根据协议内容，疫苗成功以后，欧盟成员国可以以一定的价格购买疫苗，确保欧盟成员能优先购买使用。根据欧盟成员国的人数，阿斯利康预计会向欧盟供应超过 4 亿支疫苗。
医药巨头阿斯利康在新冠领域的布局比较特别，总体来说是先与高等研究学府合作研发，进入新冠疫苗研发的第一梯队；后接到欧盟政府的订单，资金供应充足，提高产能。
“对本土的研发项目而言，偏见会带来无形压力”
综上所述，除了主要聚焦诊断产品的罗氏，礼来、辉瑞、默克和阿斯利康的入局时间较晚，之所以会出现这种情况，李天泉认为，流行病传播的不可控性会让大厂在前期选择持有观望的态度。“大药厂需要观察、衡量疫情的实际情况后再做决断，因为开始展开疫苗的研发后，过程中病毒一旦突然消失，那么前期的大量投入都将会被浪费掉，观察清楚疾病发展的节奏后再出手，风险也会相对较低。”
而在媒体评论中多次提到的大厂沉默的理由之一——“疫苗市场大但商业价值低”，以及 “在自己产品的临床试验都被疫情延误的情况下再开展针对新冠病毒的研发项目，盈利前景的渺茫可能会削弱制药大厂在下次重大流行病来临时的反应速度” 这一外媒观点，李天泉认为不必如此悲观。“制药大厂还是会背负起社会责任，响应部署背后所带来的宣传效果会给企业带来额外的附加价值，当然，我认为最主要的还是要时刻保持研发的敏感度，在疫情之前做好预警准备工作，这对企业而言是最重要的。”
当谈到上述药厂谁能第一个赢得疫苗研发这场时间的竞赛，李天泉认为阿斯利康的可能性最大。“前几天的新闻中报道了德国、法国、意大利和荷兰牵头和阿斯利康达成协议，阿斯利康将向这些国家提供最多 4 亿剂牛津大学正在临床试验中的潜在新冠肺炎疫苗，我觉得这是一个十分重要的信号，在重大疫情面前，政府的布局动作是用来观察项目研发前景的侧面佐证。”
谈及中国本土疫苗研发的发展情况，李天泉认为，中国最大的优势是研发入局较早，先发优势明显。但也面临着一些问题。“国际上对中国团队、企业产出数据的可信度持有怀疑态度，当然，随着中国技术逐步走向成熟，这种偏见正在减弱，但仍然存在。国际市场更认可国外团队产出的数据，这对中国本土的研发项目而言，是一种由偏见带来的无形压力。”
“所以，无论是国际大药厂还是中国本土的企业，始终聚焦于新技术，在每一次不良情况发生前就做好充足的技术储备，那么当未来再次面临与新冠肺炎类似的重大流行病时，人类才不会这么被动。”
参考：
https://med.sina.cn/article_detail_100_2_82976.html
https://www.businesswire.com/news/home/20200526005229/en/Merck-Ridgeback-Bio-Collaborate-Advance-Development-Antiviral
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