专访百葵锐生物丨打造高效运作的“蛋白分子机器”，AI与合成生物学将这样改变蛋白质工程
“如何实现蛋白分子机器的高效运作呢？我们通过大数据驱动和合成生物学的综合应用来实现。” 李华珍博士在接受生辉采访时这样说。
百葵锐生物是由 3 位海归组成的创始团队在 2018 年开始筹划，并在 2019 年 4 月正式成立的一家新兴生物技术公司。李华珍博士，就是创始人之一，他毕业于澳大利亚莫纳什大学，目前担任着百葵锐生物 CTO。
图丨李华珍博士（来源：受访者提供）
百葵锐的主要研发方向是：“蛋白分子机器”，这个机器，可以拆分成两类 “零件”：“酶” 和 “支架”。酶，就是具有特定功能的蛋白质，支架，是自组装蛋白及多肽的代称，可以理解成一个可以让酶更高效运作的平台。
而支持酶高效运作背后的关键，就是 “AI” 和 “合成生物学”。
利用 AI 设计蛋白质将能够更加准确，而运用合成生物学的工程学思维，蛋白分子机器里面的蛋白、多肽等零件将会被拆分，成为一个个零件模块，分别储存。
之后，当你要实现一些功能时候，你只需要将某些功能的零件找出来，之后像搭积木进行组装，“即插即用”，就可以快速得到想要的蛋白分子机器！
图丨合成生物学的零件模块思维（来源：Asimov）
正是这些技术上的优势，这家成立不到 2 年的初创公司，已经通过 CRO 实现了营收，财务状况良好；在产品上，研发进展也在稳步推进。近期，他们计划进行 Pre-A 轮融资，目标 2000 万人民币。
市场痛点 7-ADCA：数据导向的蛋白质定向进化
7-ADCA，是合成头孢抗生素重要的半合成中间体，也是百葵锐创业团队回国后瞅准市场研发的第一个产品，同时，该项目还得到了天津 2019 年合成生物产业创新专项 200 万人民币的支持。
谈及创业和第一个产品时，李博士回忆说，最关键的一步是逆向设计产品，以目前市场上的痛点作为切入，结合团队技术优势。当时着重考虑的因素有两点：市场规模和技术竞争优势，最终，他们将目光放在了医药中间体 7-ADCA。
市场规模上，7-ADCA 每年大概有 50 亿人民币的需求量。目前，国外最先进的 7-ADCA 生产商是荷兰帝斯曼，使用的是纯生物合成方法，而在国内，还是多以化学合成方法为主。也因此，在环保压力下，国内许多 7-ADCA 已经关停，产生了很大的缺口。
而在技术上的竞争优势，李博士告诉生辉，就算是最先进的荷兰帝斯曼，其工艺流程也是相对复杂的，用的是胞外多步酶催化。而百葵锐利用自身的技术优势，开发出独有的细胞工厂，可以在生物体内就完成 7-ADCA 的全合成。
图丨细胞工厂（来源：Nature）
而在生物体内实现全合成这一突破的技术核心是：使用了数据导向进行蛋白质精准设计，使得蛋白质获得了原本没有的功能。
百葵锐生物利用了大数据驱动下的 AI 学习辅助分子设计及同源蛋白定向进化，直接对 7-ADCA 代谢通路中的关键酶进行设计及改造，可以从根本上改变传统的生产工艺。
李博士介绍说，这项技术目前在同领域中处于领先水平，在成本上，更是做到了比荷兰帝斯曼更低，而帝斯曼的成本又比国内化学合成法低得许多。这，便是百葵锐技术优势的一个体现。
数据驱动蛋白 “无中生有”，由此可见，定向进化中的数据信息，是蛋白质工程中极其宝贵的财富。怎么更好地挖掘这一财富，AI 和机器学习，就是不二之选，百葵锐也敏锐地察觉到了这一点。
李博士说，他们目前正在计划跟 AI 领域公司合作展开蛋白分子设计，以便更好地使用自身的技术和数据上优势，准确高效地设计蛋白质。
类噬菌体颗粒蛋白：合成生物学的功能零件拼装
之后，在如何结合 “合成生物学” 的技术上，李博士向生辉介绍了另一个正在重点推进的项目：类噬菌体颗粒蛋白。
在这个项目中，百葵锐团队利用合成生物学的方法，基于自身拥有的蛋白质机器元件库，根据功能需求，可以拼装出想要的类噬菌体颗粒蛋白。
类噬菌体颗粒蛋白，是一种生物技术上的新突破，目标是替代抗生素起到杀菌效果，从而缓解日趋严重的抗生素耐药性问题。
能够针对细菌的噬菌体，天然就是抗生素的替代品。而噬菌体自身的能力也展现出了这方面的潜力，比如它的专一性很强，只针对某一种细菌，因此可以避免误伤有益菌及机体本身的细胞。
图丨噬菌体侵染细菌（来源：Wiki）
不过，这种杀伤的专一性，也带来了一些问题，因为在肠道菌群或者感染部位等区域，存在着各种各样致病菌，其致病的原因往往也是复杂的。
因此，要想像抗生素一样能够针对更多的致病菌，那么，如何集成更多的噬菌体功能，是关键点也是难点。
应对多种耐药菌，目前更多采用的噬菌体鸡尾酒疗法（像混合鸡尾酒一样，混合多种噬菌体），就是其中一大研究方向。不过鸡尾酒疗法的开发投入大，筛选难度大，周期长，市场上也难以广泛推广。
而百葵锐生物，采取了不一样的研发思路。简单来说就是：基于合成生物学的蛋白自组装。
李博士介绍中，他们可以将不同种类的噬菌体裂解酶（杀菌功能的酶），通过蛋白自组装的技术，精准可控地以特定的形式结合到类噬菌体颗粒蛋白上。
这种类噬菌体颗粒蛋白，可以整合多种杀菌机理，既具有噬菌体的特异性优势，又能应对多种不同的致病菌，实现 “一个蛋白颗粒杀灭多种致病菌且保护有益菌” 的效果。
目前，这个产品的研究也完成了实验室开发阶段的工作，已经有样品提供给客户进行评价测试，预计未来半年将会进行中试的放大生产。
而百葵锐类噬菌体颗粒蛋白的第一个产品，主要将是应对皮肤创伤感染、皮肤病等，同时将兼有护肤的效果，可应用于宠物及人的皮肤病防治及护理。
CRO 及未来计划
除了自身核心产品研发以外，百葵锐生物还与多家大型企业展开项目合作，提供 CRO 技术服务。
在这里，李博士介绍说：“之前，公司与国内一家大型生物化工企业开展项目合作，对其所用的生产菌株重新进行设计与改造，实现了产物浓度及极端环境菌种耐受性大幅提升。”
最终，在不改变原生产工艺和设备的前提下，这项工艺的产能由原来的 4 万吨 / 年增产到 8 万吨 / 年。目前，该项目已经完成 20 吨级装置工业化生产。
此外，李博士透露道：目前，公司通过 CRO 已经实现了营收，财务良好，自主产品管线的研发步伐也比较快。
图丨 CRO 技术服务（来源：superlab）
最后，在介绍未来规划中，李博士说道：公司目前资源整合集中在天津，不过在我们的规划上，未来会向粤港澳大湾区发展，这也是公司的布局重点。
向南发展，除了符合国家大战略以外，另一个吸引百葵锐南向的原因，就是深圳先进院在建的合成生物研究重大科技基础设施了。
图丨合成生物研究重大科技基础设施（来源：深圳商报）
对此，李博士说道：“对于合成生物大设施，我们是非常看重的。这个基础设施未来将会非常有用，特别是在自动化高通量筛选上。未来，我们希望能够借助基础大设施来加快产品设计和开发，缩短一个产品从规划到研发再到上市的周期。”
百葵锐生物目前正计划进行 Pre-A 轮的融资，融资金额为 2000 万人民币。据悉，这笔资金将会用于生产基地建设、产品研发和人才引进。
“我们也期待和领域内同行进行更好的合作，一同做大合成生物学的蛋糕。”
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