中国首部《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》发布，HIF-PHI 首次被写入指南推荐！
2020 年 11 月 26 日，由中国医师协会肾脏内科医师分会编制的《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》新闻发布会在杭州国际会议中心正式召开，介绍首部中国发布的《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》（以下简称《指南》）。
中国工程院陈香美院士致辞
本次发布会由《指南》编撰专家组成员，中国工程院陈香美院士致辞开场。陈香美院士指出，肾性贫血的治疗管理是中国肾科医生在并发症防治方面的重要工作，本次《指南》细化了过去肾性贫血专家共识里面的诊断与治疗，弥补了系统性评估方面的不足，对肾性贫血的诊治形成了规范化、个体化的指导性推荐。《指南》的推广应用是最重要的目标，它能有效辅助肾科医生临床决策，成为肾性贫血诊疗具有较高证据等级的指南蓝本，并为未来纳入更多新证据的指南修订奠定了坚实的基础。
同时陈香美院士强调，我国目前透析患者将近 80 万人，无论在何种透析人群中，规范化的肾性贫血治疗都是减缓慢性肾脏病（CKD）患者并发症加重的最重要举措。遵循《指南》的原则，进行个体化纠正贫血，做好肾性贫血的治疗管理工作，一部分病人如果能够延缓病情进展至尿毒症，将会给国家、给社保减轻极大负担。本次《指南》真正具有科学价值、临床价值，切实惠及众多慢性肾脏病患者。
01
《指南》八大主要内容
有效指导肾性贫血临床诊治
中国人民解放军总医院孙雪峰教授
中国人民解放军总医院孙雪峰教授则对本次《指南》[1] 的八大主要内容进行了详细解读，包括：
1、背景与概述：指出「肾性贫血」的明确定义。总结展现中国学者关于 CKD 患者的贫血的发病率调查结果。提出中国肾性贫血存在的问题，针对 6 个问题制定《指南》。
2、肾性贫血的机制：主要包括红细胞生理代谢、促红素及其对红细胞的调节作用，以及导致肾性贫血的病因及发病机制。
3、肾性贫血诊断与监测：新增了系统性肾性贫血诊断流程及检查项目表。明确了肾性贫血监测过程中，相应检测项目的诊断价值、检验时机与频率，指导临床实践。
4、肾性贫血总体治疗原则与治疗靶目标：主要包括血红蛋白的靶目标和铁代谢靶目标，Hb 靶目标为：Hb ≥ 110 g/L，但不超过 130 g/L。重点强调治疗前的评估、确定合适的靶目标、治疗前权衡获益与风险
5、肾性贫血的治疗：分别论述了红细胞生成刺激剂（ESAs）、铁剂、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）三种药物的种类、药物特点与选择，适应证与治疗时机，治疗方案、不良反应与处理及注意事项。
6、肾性贫血治疗低反应原因及对策：在论述肾性贫血治疗低反应原因的基础上，提出纠正铁缺乏，改善 ESAs 低反应性等问题的治疗对策。
7、特殊人群肾性贫血的治疗：包括肾移植术后、急性肾损伤、儿童、老年人、糖尿病肾性贫血的治疗，重点论述了儿童肾性贫血的治疗。
8、肾性贫血治疗展望：肾性贫血治疗的发展方向是研发长效 ESAs 和持续性、高选择性 EPO 受体激动剂以及内源性 EPO 诱导剂；未来一段时间内 HIF-PHI 将为肾性贫血开辟全新的治疗途径。而对铁调素的拮抗剂的研究，通过改善铁代谢来增加肾性贫血治疗效果也是一个新方向。
02
不同患者人群
贫血治疗药物与启动时机考量因素各有不同
精准治疗时代，不同患者临床个体化用药规范也日益得到重视。
上海交通大学医学院附属仁济医院倪兆慧教授
本次大会上，丁香园特别采访到上海交通大学医学院附属仁济医院倪兆慧教授，倪教授强调，对于肾性贫血患者，人群特征不同，包括透析/非透析、功能性铁缺乏/绝对性铁缺乏等，药物的治疗方案，以及对贫血治疗的启动时机考量因素各有不同。
本次《指南》重点从 ESAs、铁剂、HIF-PHI 三种治疗药物的角度，分别论述了其适应证与治疗时机。
ESAs 治疗：ESAs 治疗前应尽可能纠正铁缺乏或炎症状态等加肾性贫血的危险因素（1D）。纠正绝对铁缺乏后 Hb＜100 g/L 患者，给予 ESAs 治疗（1C）；不建议 Hb ≥ 100 g/L 的非透析 CKD 患者开始 ESAs 治疗（2B）；尽量避免血液透析患者 Hb＜90 g/L 时才开始使用 ESA 治疗，为提高部分血红蛋白＞100 g/L 患者的生活质量，可给予个体化 ESAs 治疗（2，未分级）；
铁剂治疗：指南从绝对性铁缺乏与功能性铁缺乏方面进行了区别推荐，开始铁剂治疗之前，应首先评价 Hb 水平和铁代谢状态，寻找并处理铁缺乏潜在原因。存在绝对铁缺乏患者，无论是否接受 ESAs 治疗，应给予铁剂治疗（1B）。存在功能性铁缺乏患者，应权衡治疗获益与风险后决定是否给予铁剂治疗（2D）。
HIF-PHI 治疗：HIF-PHI 有效治疗肾性贫血，包括非透析与透析 CKD 患者（1A）；目前没有针对 HIF-PHI 起始治疗时机的研究，但参考罗沙司他临床试验及结合 ESAs 治疗时机，建议当患者血红蛋白＜100 g/L，即可考虑给予 HIF-PHI 治疗（2，未分级）。罗沙司他口服治疗可增加非透析 CKD 患者和腹膜透析患者治疗便利性（2，未分级）。HIF-PHI 治疗肾性贫血应监测铁代谢状态，需要时联合铁剂治疗；口服铁剂治疗在多数患者达到和静脉铁剂一样的效果（2B）。
03
HIF-PHI 首次被写入指南推荐
有望改变肾性贫血治疗格局
在 ESAs、铁剂治疗的基础上，以罗沙司他为代表的 HIF-PHI 类作为全新机制治疗肾性贫血的小分子口服药物，首次被写入指南推荐。
大连医科大学附属第一医院林洪丽教授
大连医科大学附属第一医院林洪丽教授通过循证医学证据，对创新药 HIF-PHI 纳入新指南的思考进行了细致的讲解。
林教授通过回顾低氧诱导因子发现历程，强调了 HIF-PHI 可通过促进机体内源性生理浓度的 EPO 生成及受体表达，促进与铁代谢相关蛋白的表达，同时降低铁调素水平，综合调控机体促进红细胞的生成 [2]。对脯氨酰羟化酶的抑制成为药物研发靶点，是一次从基础到临床的完美转化。
临床医生面对创新药，又遇到了需要解决的新临床问题。新的创新药应用，促使临床医生新的思考方向，比如接受新药治疗的临床试验人群通常有限制的，而药品上市以后是在广人群中使用的，在不同人群中治疗效果一样吗？CKD 患者多合并心血管，高血压和糖尿病等疾病，疾病的复杂性对治疗用药带来新挑战。创新药的长期安全性如何？中国专家组制定的新的指南所希望给到大家的思考和答案。
在撰写肾性贫血的治疗 HIF-PHI 章节，结合中国最先应用的罗沙司他临床数据和中国专家应用经验，给出了中国专家推荐意见。
起始剂量问题：目前起始剂量的设定参考了 2 期与 3 期临床研究结果。中国专家同样指出需要结合患者的体重、既往使用 ESAs 剂量以及基础血红蛋白值、铁代谢以及营养状态等多种因素，个体化并以较小的起始剂量开始使用。
对于 HIF-PHI 治疗期间的铁剂治疗，众多研究证实 HIF-PHI 可降低铁调素与铁蛋白水平，升高转铁蛋白与总铁结合力 [3]；提示罗沙司他治疗可增加铁利用而降低铁储备，但同样需要铁剂治疗。目前 HIF-PHI 治疗时铁剂的治疗时机、铁状态指标的监测时机与频率、合适的铁剂治疗靶目标仍尚未明确。建议参照 ESAs 治疗肾性贫血的相关建议执行。
心血管安全性：基于 HIF-PHI（罗沙司他）已经公布的心血管安全性结果数据，新导入透析治疗患者中，与 ESAs 比较，HIF-PHI 降低了主要心血管不良事件发生 [4]。
提升至靶目标治疗中的注意事项：在 CKD 患者中，建议血红蛋白水平稳定在靶目标内。过高血红蛋白水平可能增加血栓栓塞、血管通路血栓形成的风险。
林教授指出指南中对于创新药的建议，基于循证医学证据，中国专家做到科学严谨。对于创新药长期安全性、药物警戒以及要从临床研究人群扩展到全体人群当中需要观察的不良反应，都是肾科医生持续关注的问题，会随着新的数据，特别是来自中国本土的研究证据来不断进行更新。
小 结
本次发布的《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》从中国证据、中国专家观点及中国临床实践诊疗现状出发，对肾性贫血进行了系统性论述，全面系统地规范了肾性贫血治疗的总体原则，监测指标、治疗目标及治疗方案。尤其是针对不同患者人群的个体化用药方案及启动时机，以及全新机制药物的加入，有助于指导、规范临床医生肾性贫血诊断以及 ESAs、铁剂和 HIF-PHI 的合理应用，提高中国未来肾性贫血诊疗水平，从而改善患者预后，提高患者生活质量，减轻患者家庭与社会医疗负担。
参考文献：
1.中国肾性贫血诊疗的临床实践指南
2.Nat Rev Nephrol. 2016 Mar;12(3):157-68
3.Liu J, et al. Phamacol Res. 2020;155:104747
4.2019 ASN FR-OR131.
审批号：CN-69808
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内容审核：陈静、cici