诊疗荟萃 | 自身免疫性脑炎的免疫治疗策略

自身免疫性脑炎(AE)是一种自身免疫系统针对神经细胞内或神经细胞表面突触蛋白抗原成分的异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病，约占全部临床脑炎病例的10%~20%，以急性或亚急性发作的精神行为异常、癫痫发作及认知障碍等为主要临床表现。狭义的AE根据其抗体所针对神经元抗原部位不同，可分为抗神经元胞内抗原脑炎、抗突触胞内抗原脑炎以及抗神经元表面抗原脑炎。广义AE还包括急性播散性脑脊髓炎、桥本脑病、Bickerstaff脑干脑炎以及抗体阴性的边缘叶脑炎等。2007年，美国宾夕法尼亚大学Dalmau等报道的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎，拉开了抗神经元表面抗原脑炎研究的新时代。相较于20世纪80和90年代发现的抗神经元胞内抗原脑炎(如抗Hu脑炎)、抗突触胞内抗原脑炎(如抗GAD65脑炎)，抗神经元表面抗原脑炎发病率更高，对免疫治疗反应良好，多数不伴发肿瘤，是一类真正的临床可治性疾病。与此同时，对抗神经元表面抗原脑炎治疗的探索和经验积累也极大丰富了神经免疫病的治疗手段。目前尚无关于AE治疗的大规模、多中心、随机对照临床试验，其治疗常以专家意见为参考，主要包括免疫调节治疗、对症支持治疗及康复治疗等。现将AE的免疫调节治疗研究进展进行阐述。

已有众多回顾性研究和一些前瞻性研究证实了免疫调节治疗的有效性。免疫调节治疗分为基础治疗和长程免疫治疗。

一

基础免疫治疗

常见治疗方法包括糖皮质激素(GC)、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换(PLEX)及选择性免疫吸附(IA)。一般情况下GC常作为首选药物，其次是IVIg、PLEX及IA。

二

长程免疫治疗

治疗药物包括吗替麦考酚酯(MMF)及硫唑嘌呤(AZA)等，主要用于复发患者，亦可用于基础免疫治疗效果欠佳的患者及肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。

1. MMF

是一种有机化合物，在体内被吸收后转化为麦考酚酯，能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(IMPDH)的活性，影响DNA复制，从而干扰T、B淋巴细胞增殖，尤其可通过多种途径，抑制B细胞的增殖与分化，抑制浆细胞的生成和抗体合成，对体液免疫具有相对选择性的抑制作用，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。

MMF目前在系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎中已被广泛应用，同时在一些神经系统自身免疫病如视神经脊髓炎谱系疾病和重症肌无力的治疗中也有确切疗效。2012年Quek等一项回顾性分析结果显示，MMF可单独或联合其他药物用于AE维持期的治疗。2018年国内一项关于MMF治疗抗LGI1脑炎的单中心队列研究显示，15例使用MMF超过1年的抗LGI1脑炎患者中，有13例改良Rankin量表(mRS)评分较前好转(至少降低1分)，全部患者在随访期间达到较好神经功能状态，其中9例经治疗后无症状。在治疗过程中，CD19+B细胞数量呈逐渐下降趋势。

使用方法：

口服剂量1000~2000mg/d，服用1年以上。

2. AZA

口服剂量100mg/d，使用至少1年。副作用包括胃肠道反应、发烧、皮疹、肌痛、脱发、细胞减少、肝毒性、淋巴瘤、感染、过敏反应等。

三

替代治疗

大约20%~50%的AE患者对二线治疗反应不足，并表现出持续性的神经系统症状。如患者对二线治疗的反应不充分，可启动替代疗法，主要药物包括托珠单抗、小剂量白细胞介素-2(IL-2)及硼替佐米。

参考文献：

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