恩度大起底！这个国产药该不该用，看完这篇就清楚！
目前在我国晚期非小细胞肺癌一线治疗（初治）方案中其实是批准了两种抗血管生成药物，一种是大家耳熟能详的贝伐珠单抗（商品名：安维汀），另外一种是国产的重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）。
临床上贝伐珠单抗应用比较多，而恩度应用较少，有些人甚至认为恩度的疗效不好，但最新的国家医保药品目录里，恩度依然是非小细胞肺癌治疗药物，那恩度这个药物到底行不行？今天我们就来讲讲恩度和贝伐珠单抗。
肿瘤血管生成理论之父，美国科学家犹大.福克曼（Judah Folkman）是血管紧缩素（Angiostatin）和血管内皮抑制素（Endostatin）的最早发现者。
1991年，他发现了这两种蛋白质，于是开始通过他创立的公司EntreMed对它们进行研发。临床研究阶段Endostatin暴露出制备困难、药物稳定性差的缺点，而且Endostatin单药疗效不明显，通常不能显著缩小肿瘤，当然这也是大部分抗血管生成药物的特点，单药一般只能抑制肿瘤生长但不能使肿瘤明显缩小。由于疗效不明，Endostatin终于没挺过II期临床研究，并于2004年终止研发并停产。
1999年，罗永章回国，开始着手基于血管内皮抑制素的新药研发，并在烟台创建了麦得津生物工程股份有限公司，担任首席科学家。罗永章知道Endostatin的性质不稳定，通过添加9个氨基酸修饰Endostatin，使其更易制备，相对更稳定，这就是恩度了。2001年，Endostatin的改良版——恩度进入临床研究。
2004年，一项在中国进行的多中心，随机双盲安慰剂对照的III期临床研究结果显示，恩度联合长春瑞滨+顺铂（NP化疗）治疗初治或复治的晚期非小细胞肺癌，相比NP化疗+安慰剂显著提高了客观缓解率（35.4% VS.19.5%），中位至疾病进展时间（6.3个月VS. 3.6个月）以及中位总生存期（14.87个月VS.9.90个月）。
基于这一研究结果2006年恩度在中国获批上市，适应症为晚期非小细胞肺癌（含鳞癌）。
不过恩度上市这10多年相比贝伐珠单抗却一直不温不火，这两者到底有啥不同？
贝伐珠单抗也是有来头的，它是制药巨头罗氏研发，是世界上第一种获批的抗血管生成药物。贝伐珠单抗从药理、用药方式到不良反应都与恩度不同。
药理差异
贝伐珠单抗的药理很明确，它就是一个VEGF（血管内皮生长因子）的抗体，可以中和VEGF，而这个VEGF可以促进血管生成，贝伐珠单抗把VEGF干掉了自然就抑制了血管生成。
恩度就复杂了，这个说是血管内皮抑制素，但是怎么个抑制法却一直搞不清楚，这个恩度似乎对很多血管生成相关因子都有影响，直到恩度上市差不多十年后才搞清楚恩度应该是主要通过下调VEGF以及VEGFR来抑制血管生成。
用药方式差异
贝伐珠单抗用药相对方便，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60 分钟。如果患者对60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30 分钟的时间完成。一般贝伐珠单抗是每3周静脉输注一次。
恩度用药就麻烦了，恩度也是采用静脉输注的方式给药，但是因为它不稳定，半衰期短，所以恩度的输注时间特别长，恩度一般有两种输注方式：
标准的静脉输注方式：每个疗程连续输注14天，每次输注时间要3-4个小时，之后停药休息7天，再继续下一周期。
另外一种输注方式：安装一个微型静脉输注泵，给患者24小时不停输注恩度，而且要连续输注5天，每21天一个治疗周期。
恩度治疗推荐2-4周期，如患者耐受可适当延长恩度治疗，但是这个恩度用药如此麻烦，患者基本得常驻医院，临床上能坚持恩度维持治疗的患者应该比贝伐珠单抗维持治疗要少，这可能是影响恩度长期疗效的关键点之一。
不良反应差异
贝伐珠单抗的不良反应虽说在抗血管生成药中属于相对温和的，毕竟它不是口服药，靶点也单一，但是抗血管生成药常见的高血压、蛋白尿、血栓、出血、消化道穿孔，伤口不易愈合等不良反应贝伐珠单抗统统都有。
恩度却是抗血管生成药中的异类，它的不良反应不多，基本上高血压、蛋白尿、血栓、消化道穿孔，伤口不易愈合都很少发生，即使在鳞癌患者当中也不会增加出血的风险，所以恩度是一种鳞癌患者也可以使用的抗血管生成药物。
当然恩度也是有不良反应的，主要是心脏不良反应，用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。
发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻、中度不良反应，未危及患者生命，其中6.4％的患者症状较为明显，但均为可逆性，且多数不影响恩度的继续使用，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占2.1％。
常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病史患者。
为确保患者，建议在临床应用过程中定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者使用心电监护，对有严重心脏病史疾病未控者应在医嘱指导下使用。
除了心脏不良反应，少数患者还会有腹泻、肝功能异常、皮疹、发热、乏力，多数都是轻度的，而且可逆。
恩度上市以来对其疗效一直都有争议，因为恩度的相关临床研究质量总体都不高。
2012年Rong Biaoxue等人的荟萃分析纳入1953例非小细胞肺癌患者，比较了恩度联合含铂双药化疗和单纯含铂双药化疗的疗效，这个研究里含化疗方案包括了长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合顺铂或卡铂，研究结果显示恩度联合含铂双药化疗相比单纯含铂双药化疗，客观缓解率和疾病控制率分别提高了14.7%和13.5%。中位至疾病进展时间、1年生存率以及患者生活质量也有提高，不良反应没有增加。
但是这个荟萃分析中纳入最多的依然是恩度联合长春瑞滨+顺铂这个方案，因此其他化疗方案联合恩度的疗效可靠性依然不足。
另一方面长春瑞滨+顺铂在2020年的今天作为非小细胞肺癌的一线化疗方案已经略为过时，目前非鳞癌的一线化疗方案多是培美曲塞+铂类，鳞癌多数是吉西他滨或紫杉醇+铂类。
2012年后恩度跟上述这些较现代化的化疗方案联合的研究结果显示加入恩度可以显著提高客观缓解率，而中位无进展生存期和1年生存率有提高趋势，但是未达到统计学差异，但我们要注意这些研究的规模较小，多数是回顾性或者观察性研究，随访时间也不够，这些研究结果可靠性不足。
恩度和贝伐珠单抗的疗效有差异吗？这方面头对头研究很少，质量也不高。一个是马会芳等人的回顾性研究，纳入128例晚期肺腺癌患者，均接受紫杉醇+卡铂化疗，研究比较了恩度+化疗、贝伐珠单抗+化疗以及单纯化疗的近期疗效和安全性，结果显示恩度+化疗与贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率和疾病控制率分别为 31.8%、59.1%和36.1%、80.5%，均显著优于单纯化疗组（14.5%，39.5%）（P<0.05）。三组间的不良反应差异无统计学意义。
Yi Cheng等人比较了恩度和贝伐珠单抗分别联合培美曲塞+顺铂胸腔灌注治疗EGFR或ALK阳性患者恶性胸腔积液（胸水）的疗效和安全性，结果显示恩度+化疗的客观缓解率为50%，而贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率为56.3%，两组的客观缓解率和不良反应没有统计学差异。
总结一句话，恩度联合化疗的短期疗效，比如客观缓解率相比单纯化疗有提高，与贝伐珠单抗相近，但短期疗效能否转化为无进展生存期以及总生存期的获益，这有不确定性。
总的来说：
非鳞癌患者，贝伐珠单抗生存获益明确，证据充分，因此除非有禁忌症无法用贝伐珠单抗，否则不需要考虑用恩度。
鳞癌患者，不适合用贝伐珠单抗，如果一、二线治疗无法接受免疫治疗，在没有明显出血倾向的情况下可以考虑恩度联合化疗，恩度联合化疗结束后，患者耐受的前提下延长恩度的使用，可能更有利于延长生存期。
最后附上《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》2019 版的治疗推荐建议，其中证据等级最高最可靠为1A，最低为3类。
一线治疗推荐
1．在驱动基因突变阴性、PS 0-1 分的晚期 NSCLC 患者中，推荐贝伐珠单抗联合含铂双药方案作为一线治疗选择 [1A]。
2. 有 EGFR 敏感型突变的晚期非鳞 NSCLC 患者（含无症状脑转移患者）中，一线可选择使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗[2A]。
3. 对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期 NSCLC 患者（包括鳞状 NSCLC 和非鳞 NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂治疗 2-4 个周期 [2B]，在可耐受的情况下，可适当延长重组人血管内皮抑制素使用时间 [3 类]。
4. 对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期非鳞 NSCLC 患者，贝伐珠单抗联合含铂双药一线治疗后达到缓解或疾病稳定，推荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗，直至患者不可耐受或出现疾病进展 [1A]。如患者一线使用贝伐珠单抗+铂类+培美曲塞方案，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病进展 [2A]。
二线治疗推荐
既往化疗失败，且未使用过贝伐珠单抗治疗的晚期非鳞 NSCLC 患者，可选择贝伐珠单抗联合多西他赛用于二线及以上治疗 [2A]。
三线及以上治疗推荐
对于驱动基因突变阴性以及 EGFR 突变阳性的复发性晚期 NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）患者，推荐安罗替尼作为三线及以上治疗。
对于存在 EGFR 基因突变或 ALK 突变阳性的患者，应在接受相应的靶向药物治疗后进展且至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发后使用安罗替尼 [1A]。
特定人群治疗推荐
1. 对于晚期老年非鳞 NSCLC 患者，一线治疗可选择含贝伐珠单抗方案 [2A]。
2. 对于晚期老年 NSCLC 患者（年龄>70 岁），三线治疗可选择安罗替尼[2A]。
3. 对伴脑转移的晚期非鳞 NSCLC 患者，贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全性良好，可作为一线选择方案 [1A]。
4. 伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞 NSCLC 患者，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素[2B]。
此外，使用抗血管生成药物时，一定要注意出血、胃肠道穿孔、瘘、高血压、蛋白尿影响伤口愈合等方面不良反应。
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参考资料：
1、Endostatin: Are We Waiting For Godot?
https://doi.org/10.1093/jnci/djj252
2、Rong Biaoxue et al. Systematic review and meta-analysis of Endostar (rh-endostatin) combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for treating advanced non-small cell lung cancer.
doi: 10.1186/1477-7819-10-170
3、恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)说明书
4、贝伐珠单抗说明书
5、Yuan Cheng et al. Comparison of Endostar continuous versus intermittent intravenous infusion in combination with first‐line chemotherapy in patients with advanced non‐small cell lung cancer.
https://doi.org/10.1111/1759-7714.13106
6、Shengyu Zhou et al. Efficacy and safety of rh‐endostatin (Endostar) combined with pemetrexed/cisplatin followed by rh‐endostatin plus pemetrexed maintenance in non‐small cell lung cancer: A retrospective comparison with standard chemotherapy.
doi: 10.1111/1759-7714.12827
7、Xun Yu et al. Effectiveness of treatment with endostatin in combination with emcitabine, carboplatin, and gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer: a retrospective study.
DOI: https://doi.org/10.1515/med-2018-0022
8、马会芳，陆士新，张伟杰，王留兴. 恩度/贝伐单抗联合紫杉醇加铂类治疗晚期肺腺癌近期疗效对比观察[J]. 肿瘤防治研究, 2015, 42(01): 62-64
http://html.rhhz.net/ZLFZYJ/html/8578.2015.01.015.htm
9、Yi Cheng et al . Comparison of intra-pleural injection efficacy between Endostar and Bevacizumab combined with pemetrexed/cisplatin for the treatment of malignant pleural effusion in patients with epidermal growth factor receptor-/anaplastic lymphoma kinase-lung adenocarcinoma*.
DOI 10.1007/s10330-019-0347-7
10、《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》2019 版
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