肠漏，你必须知道的热知识（11下）：牛皮癣、硬皮病和红斑狼疮

在肠漏，你必须知道的热知识（二）：肠漏与自免疫攻击和过敏和肠漏，你必须知道的热知识（五）：脑漏、老年痴呆和神经退行病变中，食与心介绍过肠漏在各种自免疫疾病中的作用，肠漏可引发肠道自免疫疾病、甲状腺自免疫疾病、骨关节自免疫疾病和肌肉自免疫疾病，本期介绍肠漏在皮肤自免疫疾病中的作用。

银屑病与肠漏

银屑病（Psoriasis），俗称牛皮癣，是一种慢性非传染自免疫皮肤疾病，影响着全球2%的人口，其中1/5伴有关节炎，即牛皮癣关节炎/银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis）。牛皮癣的主要有三大特征：白色鳞屑，皮损表面覆有多层易刮除的银白色鳞屑；发亮薄膜，去除表面鳞屑可见一层淡红色发亮薄膜；点状出血，再刮除薄膜，出现筛状小出血点。

经典牛皮癣（占90%左右）发生是由T细胞介导（主要T17），肿瘤坏死因子（TNF）驱动，记忆性T细胞固化的反复发作的疾病过程；其他类型牛皮癣则涉及一型干扰素等途径过度激活。患者具有明显的皮肤炎症和角质形成细胞异常增殖，现有治疗手段也主要是针对这两方面，病情较轻时局部外用药防止皮肤感染抑制炎症，病情严重时配合内用药抑制细胞增殖，减轻炎症避免感染，但目前尚无特效疗法，只能通过适当治疗控制症状[2, 3]。

最新的研究显示：如果不再把牛皮癣视为单纯的皮肤疾病，而是以肠漏为特征的系统性疾病，即肠-脑-皮轴功能紊乱，则牛皮癣治疗就不再困难[1, 4-6]。

①牛皮癣患者的皮肤菌群和肠道菌群明显不同于健康人群，皮肤屏障和肠道屏障功能受损；

②牛皮癣患者的肠道菌群与酗酒者的肠道菌群类似，患者肠道菌群多样性降低，小肠细菌过度增殖，循环细菌毒素水平增加（包括内毒素和外毒素等）；酒精和辛辣食物会加重病情。

③牛皮癣患者往往共病其他肠漏相关疾病，如炎症性肠病、肝病和牛皮癣关节炎；

④动物实验发现，异常肠道菌群可诱发牛皮癣样皮肤炎症（Th17主导），而控制肠道菌群则能控制皮肤症状；

⑤国内外研究者均发现，针对肠漏治疗牛皮癣可取得良好效果。加拿大P. Haines Ely发现通过药物调整菌群，胆汁酸分解内毒素和黄酮类抑制细菌毒素吸收，避免酒精和辛辣食物等方式结合能治疗牛皮癣；中国的金锋实验室也通过补充特定微生物调节菌群，同时配合饮食干预治疗过牛皮癣。

系统性硬皮病与肠漏

系统性硬皮病（Systemic Scleroderma，SS），又称弥漫性硬皮病（Diffuse Scleroderma），也叫系统性硬化（Systemic Sclerosis），患者表现为肢体远端及近端和/或躯干皮肤增厚，除皮肤、滑膜、指(趾)动脉出现退行性病变外，消化道、肺、心脏和肾等内脏器官均可受累。SS是一种以皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的系统性结缔组织自免疫疾病。患者体内出现针对拓扑异构酶I等的自身抗体，成纤维细胞合成并分泌胶原增加，导致皮肤、血管和其他器官的纤维化，传统医疗无有效治疗方法，患者最后多因肺、肾和肠功能损伤而死。

近年来肠道微生物研究为硬皮病的治疗带来了希望，发现肠道屏障损伤在SS发生中发挥着关键作用，针对肠漏进行治疗可能会取得令人惊喜的效果[7-10]。

① SS最明显症状表现在皮肤，包括雷诺现象（受凉或紧张时突然手足发冷、指（趾）端颜色苍白，继而变紫），皮肤水肿、变厚、干燥色素沉积等。但90%以上患者同时存在明显胃肠道症状，肠是SS中除皮肤以外的第二大明显受累器官。

②SS患者存在明显的肠道菌群改变和肠道渗透性增加，肠道有益菌减少而有害菌增加，且菌群异常与胃肠道功能异常、营养不良、SS炎症指标、纤维化指标及血管指标显著相关。

③SS模型动物会表现出明显的进行性皮肤和肺纤维化，幼年链霉素处理不仅会扰乱肠道菌群引起菌群持久改变，还会加剧皮肤和肺的纤维化。

④通过健康饮食、补充益生菌、补充益生元或粪便菌群移植重建菌群健康，修复肠道屏障，可改善SS症状。

系统性红斑狼疮与肠漏

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病。过去只知道是免疫系统疾病，而病因不明，也没有特效和针对性的治疗方法。患者内产生大量的自身抗体，从而导致机体的多系统损害。SLE有明显的皮肤症状，但对其他器官的损伤更为严重，其中最致命的是狼疮肾炎。

近年来的研究显示，肠漏在SLE及狼疮肾炎中发挥着关键作用[11-13]。肠道渗透性增加后，细菌和细菌产物可大量入侵体内，打破T细胞平衡（Treg:T17），引起T细胞大量分化为Th17细胞，B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞；Th17细胞和自身抗体可随循环到达身体其他部位，引起包括SLE在内的系统性自免疫疾病。目前，已经有研究者尝试通过恢复肠道屏障来治疗SLE，金锋实验室也有通过特定微生物干预控制SLE的多个个案，食与心会一直关注该领域进展。

除了上文所述疾病，其他慢性非传染性皮肤疾病，如干燥综合征、斑秃（鬼剃头）和色素异常（如白癜风和黄褐斑）等也与肠道微生物密切相关，可通过肠道屏障修复（健康饮食、益生菌、益生元或者粪便菌群移植）来改善[11,14]。

综上进行如下小结：

① 肠漏不仅会影响肠道自身代谢、免疫、内分泌和神经功能，还可通过肠-皮轴、肠-脑-皮轴和肠-皮-肺轴影响皮肤免疫和皮肤功能，在慢性非感染性皮肤疾病中发挥重要作用；

② 对于难治性或无特效疗法的皮肤疾病，针对肠道菌群和肠道屏障进行治疗可能是一种新的有效方法；

③ 想要保护皮肤，最好的方法是保证功能良好的皮肤屏障，而不是用各种抑菌产品除菌后再涂抹各种化学产品。

本期主要介绍肠漏对皮肤的影响，下期食与心将总结肠漏的影响并介绍肠漏的预防和修复，敬请关注！

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参考文献

1 LiangS, Wu X, Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Front Integr Neurosci, 2018, 12: 33.

2 SalemI, Ramser A, Isham N, et al. The Gut Microbiome as a Major Regulator of theGut-Skin Axis. Front Microbiol, 2018, 9: 1459.

3 MylonasA, Conrad C. Psoriasis: Classical Vs. Paradoxical. The Yin-Yang of Tnf and TypeI Interferon. Frontiers in immunology, 2018, 9: 2746.

4 ZakostelskaZ, Malkova J, Klimesova K, et al. Intestinal Microbiota Promotes Psoriasis-LikeSkin Inflammation by Enhancing Th17 Response. PLoS One, 2016, 11:e0159539.

5 ThioH B. The Microbiome in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: The Skin Perspective.The Journal of rheumatology Supplement, 2018, 94: 30-1.

6 ElyP H. Is Psoriasis a Bowel Disease? Successful Treatment with Bile Acids andBioflavonoids Suggests It Is. Clinics in dermatology, 2018, 36: 376-89.

7 BellocchiC, Volkmann E R. Update on the Gastrointestinal Microbiome in SystemicSclerosis. Current rheumatology reports, 2018, 20: 49.

8 AndréassonK, Alrawi Z, Persson A, et al. Intestinal Dysbiosis Is Common in SystemicSclerosis and Associated with Gastrointestinal and Extraintestinal Features ofDisease. Arthritis Research & Therapy, 2016, 18:

9 MehtaH, Goulet P O, Mashiko S, et al. Early-Life Antibiotic Exposure CausesIntestinal Dysbiosis and Exacerbates Skin and Lung Pathology in ExperimentalSystemic Sclerosis. The Journal of investigative dermatology, 2017, 137:2316-25.

10 HoK J, Varga J. Early-Life Gut Dysbiosis: A Driver of Later-Life Fibrosis? TheJournal of investigative dermatology, 2017, 137: 2253-5.

11 vander Meulen T A, Harmsen H, Bootsma H, et al. The Microbiome-Systemic DiseasesConnection. Oral Dis, 2016, 22: 719-34.

12 RahbarSaadat Y, Hejazian M, Bastami M, et al. The Role of Microbiota in thePathogenesis of Lupus: Dose It Impact Lupus Nephritis? Pharmacol Res, 2018,139: 191-8.

13 YacoubR, Jacob A, Wlaschin J, et al. Lupus: The Microbiome Angle. Immunobiology,2018, 223: 460-5.

14 RebelloD, Wang E, Yen E, et al. Hair Growth in Two Alopecia Patients after FecalMicrobiota Transplant. ACG case reports journal, 2017, 4: e107.