可治性罕见病—X-连锁淋巴增生症
一、疾病概述
X一连锁淋巴增生症( X-Iinked lymphoproliferative disease，XLP)是一种罕见的、常常是致死性的原发性免疫缺陷病，于1975年由Purtilo等首次报道[1]。
该综合征的发病常与EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)感染密切相关，患儿在感染EBV前通常无症状，或仅表现为轻微的免疫异常，只有在感染EB病毒后，触发了免疫缺陷的机制，才会表现出各种各样的临床症状。也有部分患者没有EB病毒感染的证据，而表现出XLP的各种临床表型[2]。虽然临床表现较为复杂，但是大多数XLP患者有3个共同的表现：爆发性传染性单核细胞增多症(fulminant infectious mononucleosis，FIM)／嗜血淋巴组织细胞综合征(hemophagocytic Iymphohistiocytosis，HLH)、淋巴组织增生性疾病／淋巴瘤以及低丙种球蛋白血症；其他较少见的表现有再生障碍性贫血、血管炎、淋巴样肉芽肿病等[3,4]。
目前，XLP归为免疫失调性疾病，已经确定两个致病基因，根据致病基因将其区分为两个临床表型：XLP1和XLP2。XLP1是第1个发现的，由SH2D1A基因突变所致，该基因位于X染色体q25 - 26，编码蛋白为淋巴信号活化分子(signaling Iymphocytic activation molecule，SLAM)相关蛋白(SLAM associated protein，SAP)，这是临床上最常见的引起XLP的基因突变，大约可见于60%的XLP患者[5]。XLP2是由编码蛋白分子X-连锁凋亡抑制剂( X-Iinked inhibitor-of-apoptosis，XIAP)的基因突变所致，是2006年发现的与XLP相关的分子缺陷[6]。XLP1与XLP2有共同的临床表现，但又各有特点。
据统计，XLP发病率在白种人群为1～3/100万[7]，由于该病临床表现多样，极有可能误诊为其他与该病有相似表现的疾病，如普通变异型免疫缺陷病等，所以实际数字可能要超过该值。由于我国尚未开展该病的流行病学调查，尚不能对此病的发病率做出准确估计。目前中国大陆共报道19例XLP患儿，本中心2016年报道了5例患儿并对中国XLP患儿的临床特征和基因突变进行了分析，发现了许多与国外的不同之处，对于了解中国人群XLP患儿特点有重要意义[8]。该病预后不良，70%的XLP患者在10岁之前死亡，极少有患者能活过40岁。
二、临床特征
1．XLPI
XLP1是最常见的临床表型，其临床表现主要表现为FIM/HLH，丙种球蛋白异常血症和淋巴瘤，其他较少见的临床表现有再生障碍性贫血、血管炎和淋巴瘤样肉芽肿病等[9]（见表1）。
(1) FIM/HLH：FIM是XLP1最严重并且是最常见的临床表现，与EB病毒感染有关，大约可见于60%的XLP1患者，有统计，其发病中位年龄是3岁(0.5～40岁)，EB病毒感染后的平均存活时间是1～2个月。其病死率约为90%，有报道其中位生存年龄是4岁（范围0.5～40岁）。肝衰竭所导致的肝性脑病或中枢神经系统、胃肠道或肺出血是最常见的死亡原因。FIM的症状和体征与一般的传染性单核细胞增多症具有相似的表现，如发热、疲劳、乏力、咽喉肿痛，淋巴结及肝脾大，部分患者出现脑膜脑炎的表现。实验室检查可以发现肝功能障碍、贫血和血小板减少、异型淋巴细胞增多，并且可出现免疫球蛋白水平降低。
90%的FIM患者出现病毒相关性HLH表现，以在不同组织中（骨髓、肝脏、淋巴结）大量出现高度激活的组织细胞和巨噬细胞为特征，其病程的进展可以分为3个阶段：最初是轻度的全血细胞减少和骨髓增生；2～3周后出现大量激活的吞噬了红细胞的组织细胞和巨噬细胞；最后出现淋巴样浸润、同时伴有坏死和出血。HLH在XLP1中的发病机制尚不清楚，并且在部分XLP患者，HLH可能是唯一的表现[10]。
(2)丙种球蛋白异常血症：大约可见于30%的XLP1患者，EB病毒感染不是丙种球蛋白异常血症主要的触发因素，在EB病毒感染之前，患者也可出现免疫球蛋白降低。本表型主要表现为不同程度的低丙种球蛋白血症，有些患者可出现IgM的升高[11]。
(3)淋巴增生性疾病和淋巴瘤：其发病率与丙种球蛋白异常血症类似，可并发有丙种球蛋白异常血症和（或）FIM，淋巴瘤发病的中位年龄在EBV+或EBV-的患者中分别是5岁（范围2～19岁）或8岁（范围3～33岁）。淋巴瘤患者的存活率较低，大约为35%。中位生存年龄取决于EBV的感染情况，EBV+ 的患者预后较差，为6岁（范围2～32岁），EBV - 的患者为17岁（范围4～39岁）。有资料表明，对于携带有XLP1缺陷基因的患者，其发展为淋巴瘤的风险大约是正常人的200倍。迄今为止所发现的淋巴瘤绝大部分都位于淋巴结外部位，约有75%原发于回盲区，其他常见部位包括中枢神经系统、肝脏和肾脏。病理研究显示90%的淋巴瘤为B细胞来源。只有很少一部分为T细胞来源。虽然EB病毒感染是XLP1患者发展成淋巴瘤的高危因素，但最近研究表明，有相当一部分淋巴瘤患者在其发展成
淋巴瘤之前，没有EB病毒感染的证据。这说明，如同丙种球蛋白异常血症，EB病毒感染不是XLP1患者发展成淋巴瘤的先决条件[10,11]。
(4)较少见的临床表现：其他较少见的临床表现有再生障碍性贫血（约3%），可表现为全血细胞减少和单纯红细胞障碍性贫血；血管炎（约3%），可发生于肺、皮肤和脑部等多个脏器；肺淋巴瘤样肉芽肿病等（约3%）。
2．XLP2
XLP2常见的临床表现为反复发作的非EBV诱发的HLH、脾大、低丙种球蛋白血症及消化道表现，如结肠炎或炎症性肠病等（见表2）[12,13]。
三、诊断
1．病史及临床表现
根据典型的临床表现，如致死性的EBV感染或传染性单核细胞增多症、EBV或其他病毒诱发的HLH、低丙种球蛋白血症、淋巴组织增殖性疾病或淋巴瘤及炎症性肠病等，XLP的初步诊断应该不难。在病史询问时，应围绕以下方面：①感染病史：扁桃体炎、肺炎、脑炎、中耳炎和反复腹泻；②虫咬后反复皮疹病史；③生长发育史：反复感染导致的生长发育迟滞是XLP常见表现；④家族史：家族中尤其是母亲一方是否有早期夭折患儿，包括患儿母亲的兄弟姐妹及其子女，患儿外祖母的兄弟姐妹及其子女。
2．体格检查
除注意全身健康情况：如贫血、营养不良和生长发育情况及感染部位的体征外，还应注意出血点、皮疹、淋巴结和肝脾大情况。
3．实验室检查
(1)免疫功能：低丙种球蛋白血症是XLP患儿常见的实验室检查，淋巴细胞亚群多无特异性。外周血iNKT细胞(invariant natural killer T cells)可区分XLP1和XLP2，XLPliNKT细胞缺如，而XLP2iNKT细胞数目正常或轻度减少[14]。
(2) EBV相关：EBV相关抗体阳性或DNA扩增阳性，部分患儿可出现CD4/CD8降低。
(3) HLH相关：血细胞减少、肝功能异常、高三酰甘油脂血症、铁蛋白升高、血浆IL - 2rα升高及骨髓涂片可见嗜血细胞。
(4)流式细胞术检测SAP蛋白或XIAP蛋白：目前通过检测T或NK细胞表面SAP蛋白或XIAP蛋白已经成为快速诊断XLP的方法之一[15]。
4．基因诊断
(1) XLP基因检测：对于临床表现典型且流式细胞术检测SAP或XIAP明显降低或缺如的患儿，可直接行SH2D1A基因或XIAP基因检测。
(2)基因panel筛查：对于临床高度怀疑XLP的患儿，可通过建立基因panel（包括上述2种基因及需要鉴别的基因）的方法，筛查相关基因。
(3)高通量测序：通过下一代测序技术，可建立全PID套餐，并可发现某些通路上新的基因，目前该技术已广泛应用于临床，目前，我院已开展该项目检测，通过该技术，发现许多新型XLP突变类型。
泛美免疫缺陷学组和欧洲免疫缺陷学会在1999年推荐的诊断标准如下[16]：
①明确诊断标准：SH2D1A基因突变的男性患者，患有淋巴瘤／霍奇金病，致死性EB病毒感染、免疫缺陷、再生障碍性贫血或淋巴细胞组织细胞疾病。
②疑似诊断标准：急性EB病毒感染后男性患者，患有淋巴瘤／霍奇金病、免疫缺陷、再生障碍性贫血或淋巴细胞组织细胞疾病，其母系的表兄、舅舅或侄子在急性EB病毒感染后也有过相似的诊断。
③可能诊断标准：急性EB病毒感染后男性患者，患有淋巴瘤／霍奇金病、免疫缺陷、再生障碍性贫血或淋巴细胞组织细胞疾病。
四、鉴别诊断
1．普通可变型免疫缺陷病( CVID)
一般2岁以后起病，临床表现为反复细菌感染，实验室血清免疫球蛋白降低，外周血B细胞存在。CVID容易合并自身免疫性疾病及淋巴瘤，单从临床表现进行鉴别较困难，需流式细胞术或基因进行鉴别。
2．其他导致HLH的疾病
包括家族性HLH及其他导致HLH的疾病，临床表现与XLP非常相似，流式细胞术或基因检测方可资鉴别。
3．Chediak-Higashi综合征
除了严重的免疫缺陷外，可表现为局部白化病，轻度出血倾向，该疾病由LYST基因突变所致，与XLP的鉴别点为该综合征中性粒细胞和淋巴细胞存在巨大外泌小体，皮肤活检可见黑素体，且为常染色体隐性遗传。
4．ITK缺陷
表现为发热、全身淋巴结肿大、肝脾肿大、肝功能损害、胸腔和心包积液、全血细胞减少及免疫球蛋白减低、淋巴瘤及其他非特异性表现，临床表现与XLP非常难以鉴别，流式细胞术检测SAP/XIAP蛋白及基因检测可鉴别。
五、治疗
1．一般治疗
(1)针对HLH的治疗：在发生HLH时，证实大剂量的免疫球蛋白、抗病毒药物如阿昔洛韦、免疫抑制剂、α- IFN和γ- IFN效果并不理想。VP - 16在XLP患者可以诱导FIM、VAHS及再生障碍性贫血的缓解。另外，英夫利昔单抗可清除EBV感染的B细胞。
(2) IVIG：定期静脉输注免疫球蛋白虽然可以预防XLP患者发生反复的感染，但是并不能预防其他临床表型的发生。
(3)淋巴瘤的治疗：规则的化疗有助于淋巴瘤的短期缓解，但是也并不能防止它发展为XLP的其他表型。
2．造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)
到目前为止，HSCT是唯一能治愈XLP的方法，成功率接近80%[17]。HSCT成功与否首先取决于HSCT时的年龄、移植前的感染情况及移植前是否发生HLH[18]，所以要提高患者的存活率，早期诊断，早期进行移植治疗是必要措施。
六、典型病例
患儿，男，3岁11个月，浙江省义乌市人，因“反复感染3年余”就诊。患儿出生后42天患“肺炎”1次，当地医院治疗后好转，8个月起接种麻疹疫苗后患儿麻疹，接种乙肝疫苗后无抗体产生，之后反复发生“中耳炎”，每年1~2次，抗感染治疗可好转。3岁时，出现反复咳嗽，伴间断发热，持续1个月，予抗感染治疗后无好转，拟“肺炎”收入院。患儿系G1P1,足月剖宫产，否认产伤窒息史，母孕期体健，否认服药史及放射线照射史，患儿生长发育同正常儿童。患儿出生后湿疹明显，但1岁后自行好转。8个月时因“血小板减少”住院，给予IVIG和中药治疗后痊愈，但此后食用鸡蛋和虾后出现皮肤“出血点”；3岁后发作两次“高热惊厥”，治疗后好转；有“哮喘、过敏性鼻炎”病史；否认药物过敏史；无外伤史，曾于3个月时行疝气手术。父母体健，非近亲结婚，否认传染病史及传染病接触史。患儿一姨表兄2岁6个月时因“暴发性EBV感染”死亡；患儿母亲一姨表兄2岁时因“败血症”死亡；患儿母亲一舅舅13岁时因“脚部感染”死亡（见图1）。
体格检查：神志清，精神反应可，气稍促，全身皮肤无皮疹，无出血点，颈部可扪及肿大淋巴结，1 cm×2 cm，质地软，可活动，咽红，扁桃体不大，两肺可及中粗湿哕音，心率120次／分，律齐力，腹部隆，肝脏肋下5 cm，剑突下3 cm，脾脏肋下2 cm，移动性浊音阴性，肠鸣音可及，四肢暖，CRT<2 s，神经系统阴性。
主要实验室检查结果：
血常规：
EBV- DNA 1.95 X 105 copies
肝功能总蛋白(TP)：82.5 g/L，白蛋白(ALB)：40.0 g/L，球蛋白(GLB): 42.5 g/L ↑，总胆红素(TBIL)：4.7 μmmol/L，直接胆红素(DBIL): 4.1 μmmol/L, ALT: 25 U/L,AST: 96 U/L ↑，血尿素
氮(BUN): 7.16 mmol/L．血肌酐(crea)：48.6 μmmol/L，乳酸脱氢酶(LDH): 1114 U/L ↑，肌酸激酶(CK)：81 U/L，钙：2.43 mmol/L，磷：0.49 mmol/L ↓，甘油三酯(TG):0.24 mmol/L ↓，胆固醇：0. 61 mmol/L。
细胞因子水平：human IL -2：4.8 pg/mL ↑，human IL -4：4.9 pg/mL ↑，human IL -6：36.6 pg/mL ↑,human IL - 10: 236.9 pg/mL ↑,human TNF: 3.6 pg/mL,human IFN -γ:3 191.1 pg/mL ↑。
血清免疫球蛋白IgG：1.82 g/L ↓，IgA：3.67 g/L ↑，IgM：1.39 glL，补体C3：0.98 g/L，C4：0.21 g/L，总免疫球蛋白E：44.9 IU/mL。
淋巴细胞亚群分析：CD3+ 56.86%、CD3+ CD4+ 36. 14%、CD3+ CD8+ 18. 34%、CD3+ CD4+与
CD3+ CD8+比值1. 97,NK 2.05%、CD19 31.3%。
患儿入院后予强力阿莫仙+阿奇霉素抗感染治疗，无明显好转，并出现气促和呼吸困难，后转入重症监护室治疗，胸部CT扫描显示大片实变影，予万古霉素、美罗培南（美平）、伏立康唑、SMZ抗感染，IVIG、白蛋白输注等对症治疗后好转，热平第3天，患儿再次出现高热，体温最高39℃，伴抽搐1次，脑脊液检查显示病毒性脑炎，并迅速进展，患儿病情仍迅速加重，抢救无效死亡。最终经基因证实患儿为
SH2D1A基因2号外显子大片段缺失