主动出击，提前编辑大脑基因，以预防阿尔兹海默症

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着社会进步，人类平均寿命增长，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.52 亿。

令人遗憾的是，阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，目前主流观点认为，病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡。

近日，加拿大拉瓦尔大学的研究人员在预印本 bioRxiv 发表了一项题为：Base editing strategy allows insertion of the A673T mutation in APP gene to prevent the development of Alzheimer's disease 的研究论文【1】。

该研究尝试通过单碱基编辑（Base Editing）技术在体外编辑神经元中的APP基因，以降低β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累，从而降低罹患阿尔兹海默症的风险，为为阿尔兹海默症的治疗提供了全新的策略和发展方向。

淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP），是一种主要存在于大脑神经元中的膜蛋白，它会优先被α-分泌酶切割，但β-分泌酶的异常切割，会导致淀粉样前体蛋白形成β-淀粉样蛋白，并在神经元中沉积，被认为是导致阿尔兹海默症的元凶之一。

2012年7月，Nature发表的一项研究显示【2】，有些人的淀粉样前体蛋白（APP）基因中存在一个单碱基突变（A673T），APP基因出现该单碱基突变的人，APP蛋白被β-分泌酶的切割减少了40％，他们患阿尔兹海默症的比例比普通人低了四倍。

基于这项研究发现，拉瓦尔大学的研究团队认为，通过基因编辑技术编辑大脑神经元的APP基因，使其人为获得A673T基因突变，有望减少他们患上阿尔兹海默症的风险。

在这项新工作中，研究人员研究了编辑人脑细胞以使人们获得A673T基因变体的可能性，从而减少了他们患上阿尔茨海默氏病的机会。

由于APP基因的A673T突变属于单碱基突变，研究团队选择了基于CRISPR的单碱基编辑（Base Editing）技术进行试验。

使用单碱基编辑技术，研究团队发现，能够在体外成功编辑大约40％的神经元，从而减少β-淀粉样蛋白的积累。

研究团队指出，这一编辑不足以阻止β-淀粉样蛋白的积累，因此尚不足以减缓阿尔茨海默氏病的发作，因此还需要更多的研究提高编辑效率，以达到更好的结果。

此外，研究团队还指出，对人类大脑神经元的这种基因编辑需要早期诊断，因为到出现症状时在进行基因编辑以防止β-淀粉样蛋白积累，可能为时已晚。

总的来说，该研究通过单碱基编辑技术在体外编辑神经元中的APP基因，证明了单碱基编辑技术在治疗遗传性疾病中的可行性，并为阿尔兹海默症的治疗提供了全新的策略和发展方向。

论文链接：

1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.27.357830v1

2. https://www.nature.com/articles/nature11283