可治性罕见病—进行性骨化性纤维发育不良
一、疾病概述
进行性骨化性纤维发育不良( fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)，或称进行性骨化性肌炎 ( Myositis ossificans progressiva，MOP)是一种罕见的遗传性结缔组织疾病，发病率约为200万分之一，无种族、性别和地域差别‘嵋。典型的FOP患者具有先天性大躅趾畸形和进行性异位骨化两个临床特点。早期表现为发作性软组织肿胀，后期出现异位骨化。大多数FOP患者在出现异位骨化之前易被误诊，并且接受了可能会导致终身残疾的创伤性诊断性操作。目前已可通过基因分析确诊，一旦诊断确立，应避免深部软组织创伤和一切医源性损害。
二、临床特征
该病的主要特征是先天性大躅趾畸形和出生后进行性异位骨化。大多数患者在10岁以内出现发作性的炎性软组织疼痛肿胀，肿胀可自行消退，其后柔软的结缔组织包括肌腱、韧带、筋膜和骨骼肌逐渐转变为成熟的骨组织[2]。FOP的异位骨化首先发生在躯体的背侧、中轴、头部及肢体近端部位，逐渐发展到躯体的腹侧、附件、尾侧和肢体远端，病变的发展过程与胚胎骨骼的发育顺庠相似，临床表现具有特异性（见下表）。由于FOP患者进行性的异位骨化，患者在30岁之前常因髋关节融合而不能行走需坐轮椅，并失去日常生活的自理能力。此外，还可因下颌僵硬影响进食而导致严重的体重减轻，以及因胸廓运动严重受限而导致肺炎和右心衰竭。报道FOP患者死亡年龄的中位数约为41岁，通常死于因胸廓功能不全所导致的并发症[2]。
三、诊断
根据典型的临床表现及IA型苯丙酸诺龙受体（activin receptor IA，ACVR1）基因检测结果可明确诊断。已知FOP是常染色体显性遗传性疾病，其相关疾病基因位于常染色体2q23 - 24，该基因编码IA型苯丙酸诺龙受体（activin receptor IA，ACVR1），一种I型骨形成蛋白受体(bone morphogeneticprotein，BMP)。因FOP患者生育能力差，多数患者为自发性基因突变患者。不管是基因突变还是家族遗传性FOP患者，均存在ACVRl基因的杂合子错义突变，绝大多数患者的突变位点是c．617G>A(p. R206H)，尚有很少部分患者的突变位点是c．1124G>A、c．982 G>A、c．1067 G>A和c．619G>Ac3]。
四、鉴别诊断
1．渐进性陛骨发育异常(progressive osscous hctcroplasia，POH）及Albright遣传性骨营养不良( Albright hcreditary osteodysiroph}r, AHO)
一般不伴有先天性大躅趾畸形和其他影像学异常，其异位骨化可累及皮肤，骨化顺序首先从皮肤开始，向下进展至皮下组织，再延及更深部的肌肉组织。引起后两者疾病的致病基因是位于20号染色体的GNAS1基因突变[4]。
2．进行性幼年性纤维瘤病、淋巴水肿、软组织肉瘤或嗜酸性筋膜炎
一般不伴有先天性大坶趾畸形和其他影像学异常，而FOP包括先天性大拇指畸形、颈椎融合、股骨颈粗短和胫骨近端内侧骨软骨瘤等，可通过ACVR1基因分析进一步确诊[5,6]。
五、治疗
目前，对FOP尚无根治方法，国际FOP临床协会提出对FOP的三级药物治疗指南[7]，3主要控制用于急性发作症状，缓解疾病的活动性，减少异位骨化的发生。
ACVRl基因突变是FOP病变发生的起始原因，在此基础上，机体可呈现组织学上的三期变化，分别为第一期是急性炎症期，以淋巴细胞浸润为主；第二期是纤维增生期；第三期是异位骨形成期。所有三期均有肥大细胞的浸润，尤以第一期为甚[8]。根据上述FOP的三期变化及药物作用机制,国际
FOP临床协会提出对《FOP的三级药物治疗指南》[7]。其中第一级药物主要包括非类固醇消炎止痛药和糖皮质激索。这两类药物均有抑制炎症反应的作用，目前已被广泛应用于控制FOP的急性发作症状。既往的临床资料提示一级治疗药物具有一定疗效且不良反应小。Jones等[9]：报道，一级治疗药物可降低FOP患者的炎性因子前列腺素的水平，从而可提升发生异位骨化的阈值，减少异位骨化的发生。早期FOP患者在病情急性发作的24 h内，给予短期(4 d)足量(2 mg/kg)的皮质激素（泼尼松），可有助于减轻炎症和组织水肿。第二级药物是指已被批准用于治疗其他疾病且不良反应不大、理论上可对FOP患者应用的药物，如白三烯抑制剂、肥大细胞稳定剂和氨基二磷酸盐等药物。FOP病变的3个时期均存在肥大细胞的浸润，肥大细胞可受到来自内在如免疫反应和外在如组织损伤等各类因素的刺激，降低肥大细胞的活性可能有助于抑制炎症过程，从而限制FOP的炎性肿胀。其中肥大细胞膜稳定剂可减少血管源性和化学因子的释放，白三烯抑制剂可降低炎症介质的释放效应[10]，氨基二磷酸盐则在骨的重建中起重要作用，后者已被广泛应用于各种骨病包括骨质疏松、成臂不全、骨纤维发育不良和骨癌等。依替瞵酸钠是最早用于临床的氨基二磷酸盐，大剂量应用可强效抑制新形成的软骨和骨蛋白的矿化，在35年前就被提出可用于治疗FOP和其他有异位骨化的疾病。但由于其大剂量应用还能导致软骨病和损害整个骨骼系统的骨化，因此对FOP并不常规应用。目前临床上推荐使用新型的氨基二磷酸盐——帕米膦酸钠，该药被认为具有更好的疗效和相对较轻的不良反应。由于目前应用该药的病例数十分有限，且帕米膦酸钠所具有的暂时性作用及仅在急性发作期有效，是否对FOP患者常规应用，尚有待更严格的临床论证和实验室研究。第三级药物是指尚在研究中的新药，如针对ACVR1信号传导通路的抑制剂和单克隆抗体等。近年证实，dorsomophin是一种可口服的BMP信号传导抑制剂，可有效抑制FOP细胞的BMP I型受体[11]．但尚需在可靠的
FOP动物模型中进一步评价其之疗效和安全性。由于FOP在急性炎症期以淋巴细胞浸润为主，抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗（美罗华）可有效抑制B细胞，且危险性相对较低12-.，理论上亦可用于治疗FOP。有研究显示骨髓来源的干细胞可能涉及FOP病人的异位骨化，提示通过骨髓移植替代相关干绁胞或可治愈FOP。在25年前曾对一位FOP患者进行骨髓移植，以治疗再生障碍性贫血并观察髓移植对FOP的疗效，结果显示再障被治愈，但骨髓移植并没有阻止FOP病人的异位骨化和病情进展，相反骨髓移植时所给予的急性和慢性免疫抑制治疗却明显缓解了FOP的活动性。推测骨髓移植未能治疗FOP的主要原因，可能与来自骨髓的造血干细胞并不是形成FOP损害的主要细胞来源有关[13]。一位严重FOP妇女平时需用大剂量泼尼松方能部分控制病情，Gatti等[14]对其试用降糖药罗格列酮，显示在罗格列酮治疗期间，FOP病情得到缓解，皮肤变软，关节功能改善，泼尼松可以减量。罗格列酮主要具有消炎作用，并在骨化信号通路中起作用，有可能成为治疗FOP的潜在药物之一。
六、典型病例
女，8岁，来自江苏。因双上肢不能伸直7年、双下肢关节疼痛两周，于2007年6月就诊于本院罕见病疑难病特需门诊。患儿于生后一月发现颈项部出现硬结。1岁时摔倒后整个脊柱出现硬结。近7年来双上臂肌肉僵硬呈条索状，双侧肘关节不能伸直，颈背部强直，不能转颈。出生史无异常。家族中无
类似病患。门诊体检：头部强直性固定位，双上肢呈屈曲固定状，肌肉萎缩明显，屈肌呈骨牲条索状。胸壁见6处尖状骨性物突起，脊柱背部亦有骨性物突起，脊柱呈S形弯曲(见图1A和1B)。双足大躅趾明显短于第2～4趾(见图lC)。X线检查示胸壁多处骨化性阴影，脊柱两侧散在骨化，脊柱侧弯明显(见图1D)。外院病理提示幼年性纤维瘤病可能。临床诊断为FOP．2011年在我院开展基因检测后对患儿及其父母进行ACVRl基因检测。
2011年3月本院ACVR1基因测序结果显示：患儿存在杂合子错义突变c．617G>A(p．Arg206His)；其父母的基因测序结果均呈正常（见图2）。
根据患儿生后一个月始出现躯干中轴部硬结，后渐出现颈背部强直，肢体肌肉硬化体检发现双足大躅趾畸形，胸壁见尖状骨性物突起，脊柱背部亦有骨性物突起，X线检查示胸壁多处骨化性阴影，脊柱两侧散在骨化，ACVR1基因测序结果显示：患儿存在杂合子错义突变c．617G>A，p．Arg206His，确诊该
患儿为FOP。
治疗及其转归：因临床医生对该病还不甚了解，患儿在辗转多家医院病程7年后才得到临床诊断，并在外院诊治过程中接受了可能会加重病情进展的肿块切除活检，来我院就诊时已出现全身肌肉的多部位骨化，已错过了应用一级治疗药物的治疗时机，曾经阿仑膦酸钠治疗一年余以减少异位骨化的发生，但疗效不无明显，因引起食欲缺乏而终止治疗。
综上所述，FOP患者多有先天性大躅趾畸形，早期表现为发作性软纽织肿胀，后期出现异位骨化，目前已能通过基因分析明确诊断，一旦确诊，应避免深部软组织创伤和一切医源性损害。儿科医生有必要了解此病，以便早期诊断，避免对患儿进行不必要的、加重病情的创伤性检查。