青霉素的前世今生 / 四六文摘

青霉素是人类最早发现的抗生素，在青霉素发现之前，20世纪40年代以前，人们针对细菌感染束手无策，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。

人类进入微生物世界

1674年，荷兰显微镜学家、微生物学的开拓者，列文虎克(Antoni vonkeuwenhoek，1632一1732)用自制的、当时分辨率最高的显微镜进行了广泛观察。由此，人类对自然的探索进入了由种种活着的“微小动物”组成的微生物世界。

他是第一个用放大透镜看到细菌和原生动物的人。尽管他缺少正规的科学训练，但他对肉眼看不到的微小世界的细致观察、精确描述和众多的惊人发现，对18世纪和19世纪初期细菌学和原生动物学研究的发展，起了奠基作用。他根据用简单显微镜所看到的微生物而绘制的图像，今天看来依然是正确的。

路易斯·巴斯德（LouisPasteur）1822年12月27日出生于法国东尔城，微生物学家、爱国化学家。他研究了微生物的类型、习性、营养、繁殖、作用等，把微生物的研究从主要研究微生物的形态转移到研究微生物的生理途径上来，从而奠定了工业微生物学和医学微生物学的基础，并开创了微生物生理学。

循此前进，在战胜狂犬病、鸡霍乱、炭疽病、蚕病等方面都取得了成果。英国医生李斯特并据此解决了创口感染问题。从此，整个医学迈进了细菌学时代，得到了空前的发展。

美国学者麦克·哈特所著的《影响人类历史进程的100名人排行榜》中，巴斯德名列第12位。其发明的巴氏消毒法直至现在仍被应用，市场上出售的消毒牛奶就是用这种办法消毒的。巴斯德被称为“微生物学之父”。

青霉素发现简史

青霉素能杀灭各种病菌,却对人体几乎没有毒性,因此是迄今为止在临床上应用最为广泛的抗生素.历史上,它的发现及应用与3个人密不可分.他们分别是亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)、霍华德·弗洛里(Howard Florey).恩斯特·钱恩(Ernst Chain). （王斌全,赵晓云.青霉素的发现及应用[J].护理研究,2008,(20):1879. ）

一个意外发现改变了人类感染性疾病的结局。

1928 年夏，英伦三岛的天气特别闷热—伦敦大学圣玛丽医学院赖特研究中心也破例放了暑假。细菌学教授亚历山大·弗莱明（1881 ～ 1955）连实验台上杂乱无章的器皿都没有收拾好，就准备到海滨去度假了—这是他多年科研生涯中的第一次。9 月初，天气渐凉，度假的人们陆续回来了。弗莱明跨进他离开多日的实验室。“糟了，长霉菌了！”弗莱明小心翼翼地取出一个个培养细菌的器皿，取到第五个时，突然惊奇地叫了起来。

实验室中的弗莱明

培养液受到污染而发霉，就不能再用来做实验了。通常的做法，就是把它一倒了之。但弗莱明却没有这样做，他要看是哪种霉菌在捣乱。于是拿起培养皿来仔细观察，想了解为什么发霉的培养液就不能再用。对着亮光，他发现了一个奇特的现象：在青绿色的霉花周围出现一圈空白—原来生长旺盛的“金妖精”不见了！（陈仁政.青霉素的发现者弗莱明 10个"发明之父"之五[J].百科知识,2018,(10):24-26.）

后来知道。这是从楼上一位研究青霉菌的学者的窗口飘落下来的。弗莱明对青霉菌继续观察。几天后发现青霉菌成了菌落，培养汤呈淡黄色，也有杀菌能力。于是他推论．真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程中的代谢物，他称之为青霉素。（王渝生.弗莱明:"偶然"发现青霉素[J].科技导报,2008,(4):98. ）

1928年英国细菌学亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了世界上第一种抗生素—青霉素。但由于当时技术不够先进，Fleming并没有把青霉素单独分离出来。（1914年第一次世界大战爆发，弗莱明在整个大战期间都在军队医疗队中服务。当时由于没有有效治疗病菌感染的药物，导致许多士兵因简单的细菌感染引发败血症死亡。这让弗莱明下定决心要找出一种新药来消灭病菌。战争结束以后，他回到圣玛丽医院细菌实验室工作。）（张帆.青霉素的发现简史[J].生物学教学,2008,(7):70-71.）

弗莱明推论真正的杀菌物质是这种特异青霉菌生长过程产生的代谢物，并将它命名为青霉素(penicillin，盘尼西林)。1929年，弗莱明在《新英格兰医学杂志》上发表了自己的发现。遗憾的是，这篇论文发表后一直没有受到科学界的重视。当时的研究所所长几乎不愿意再为弗菜明提供任何仪器和设备，致使弗莱明的研究举步维艰，加之弗莱明本人也没有意识到自己工作的重要性，弗莱明不懂生化技术，无法把青霉素提取出来，因而也无法在实际中应用。所以这个伟大的发现很快就被埋没了，这一来就是10年。

青霉素真正被运用于临床治疗是20世纪40年代的事，年轻的牛津大学病理学家弗洛里(Howard walter Florey，1898一1968)和德裔生物化学家钱恩(Emst Boris chain，1906一1979)，在一本积满灰尘的《新英格兰医学杂志》上意外地发现了弗莱明的这篇论文。产生了极大的兴趣，二人决心将弗莱明的研究继续下去，立即把全部工作转到对青霉素的研究上来，一度中断的青霉素研制工作终于出现了转机。他们对青霉菌培养物中的活性物质——青霉素进行提取和纯化，经过18个月的艰苦努力，他们终于得到了100mg纯度可满足人体肌肉注射的黄色粉末状的青霉素。

同年8月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳叶刀》杂志上。在医学史上，这被称作“青霉素的二次发现”。年届6旬的他立即动身赶到了牛津，会见了30多岁的钱恩和40出头的弗洛里，并把自己培养了多年的青霉素产生茵送给了他们。利用这些产生菌，他们培养出效力更大的青霉素菌株。（王渝生.弗莱明:"偶然"发现青霉素[J].科技导报,2008,(4):98. ）

弗洛里

钱恩

青霉素再次发现之后，它的命运仍十分坎坷，英国没有合适的机会让其进一步产业化，在美国，弗洛里等人终于得到了自己需要的帮助。1943年10月，弗洛里和美国军方签订了首批青霉素生产合同。

1944年，英美联军在诺曼底登陆，开辟了第二战场，开始大规模地同德国法西斯作战，受伤的士兵越来越多，对抗菌药物的需要也越来越迫切，青霉素在医治伤员时显示了极大的威力。青霉素在二战末期横空出世，迅速扭转了盟国的战局。在军方的大力支持下，青霉素终于开始走上了工业化生产的道路。

战后，青霉素更得到了广泛应用，拯救了数以千万人的生命。到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。因这项伟大发明，1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

与原子弹、雷达并称“第二次世界大战期间的三大发明”的青霉素，最终成为具有惊人疗效的药物，不但在第二次世界大战期间成功地挽救了成千上万病人的生命，而且使人的平均寿命延长了15 年。

1945年，英国化学家霍奇金(D.C.Hodgkin)用X射线衍射法测出了青霉素的分子结构。

1944年9月5日，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。

青霉素的发现标志着抗生素纪元即化学治疗的黄金时代的开始。青霉素大量应用以后，许多曾经严重危害人类的疾病，那些曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病，以及各种结核病、败血病、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制。抗生素不但广泛的应用于细菌感染性疾病的治疗，应用于肿瘤放化疗中感染的防治。此外如器官移植、关节置换、心脏手术都离不开抗生素的使用。之前一篇文章提到的伟大的国际主义战士白求恩的牺牲，如果那时候有抗生素，也许就不会因为手术中一次意外的划伤而最终导致死亡。

哈特在《历史上最有影响的100 人》中把亚历山大·弗莱明对医学的影响，排在所有对医学做出贡献的人之首（列总排位的第45 位）。足见青霉素对人类健康起到的作用有多大。弗莱明活了74岁。他晚年曾应邀参观美国一所著名的生物实验室，只见实验室窗明几净。各种仪器器皿摆放整齐有序。当时弗莱明不无幽默地说：“如果我的实验室也这样现代化，我可能永远也发现不了青霉素。”这句话非常耐人寻味。它使我们思索．一个伟大的发现可能开始于一个机遇性的观察。而一个突破性的顿悟则来自长期的有目标的积累。

超级细菌--全球性的危机

然而就像青霉素的发现在1929年被发表后的10年内无人重视一样，弗莱明院士在1945年领取诺贝尔奖的演讲中发出的警告同样在很长一段时间内没有被人们重视。它就是——抗生素耐药（超级细菌）！今天它已经成为了全球性的危机。

弗莱明在诺贝尔获奖获奖演讲中就警示了抗生素滥用可能存在的危害。他提到在实验室中如果没有给细菌暴露在足够浓度的青霉素下，细菌不但不会被杀死而且会产生对青霉素的耐药。

上世纪40年代青霉素的临床应用开启了人类的抗生素时代，但几乎在同一时期也发现了青霉素酶，即已认识到细菌对抗生素的耐药性问题。后者可以是天然固有的或获得性的。如今仅约70年时间，细菌抗生素耐药性已严重地威胁着感染性疾病的治疗，并成为全球医学、公共卫生、食品安全及环境领域等共同关注的重要问题。目前细菌多重抗生素耐药性的全球出现与人类有限的新型抗生素研发能力的矛盾现象已引发了社会对后抗生素时代来临的担忧。（李显志.抗生素耐药基因古老起源与现代进化及其警示[J].中国抗生素杂志,2013,(2):81-89.）

细菌耐药性可分为固有耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药(acquired resistance)。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道G-杆菌对青霉素天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药性是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移个染色体而代代相传，成为固有耐药。

细菌耐药性(Antimicrobial resistance,AMR)持续增长,但新上市抗生素数量却持续下降.抗生素耐药基因(Antimicrobial resistance gene,ARG)和抗生素耐药菌感染已严重威胁人类健康.因此,需要多方面联合采取措施来应对AMR所带来的各种挑战,包括创新生物医药、改善抗生素使用和抗生素耐药监测系统、减少抗生素耐药基因产生速度、阻止健康护理相关感染和多重抗生素耐药菌传播与扩散、开发微生物学快速诊断方法与设备、减少临床和兽医抗生素滥用等.庆幸的是,AMR已受到各国政要、科学家和企业家等的高度重视与支持,相信随着新技术、新产品的不断问世和管理新措施的不断出台,AMR问题一定会得到控制和缓解.（尹业师,陈华海,曹林艳, 等.细菌耐药性应对策略研究进展[J].生物工程学报,2018,(8):1346-1360. ）

世界卫生组织发布迫切需要新型抗生素的清单，排第1位的是碳青霉烯类药物耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）。CRAB是更加严重的全球性超级细菌，除去南极洲其它六大洲的任何一个国家的医院里都有它的存在，它是监护室的噩梦。

监护室的噩梦-多耐药鲍曼不动杆菌。鲍曼不动杆菌几乎全部分离自医院环境，偶尔分离自土壤及水标本中，他的自然栖息地仍不明确。