肺部组织细胞病的影像学表现
前 言
肺组织细胞病包括许多单独影响肺部或合并其它器官损害的疾病。最常见的就是肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）。肺组织细胞病的特征是组织细胞浸润肺泡或肺间质。大多数组织细胞病的病因不明。
在这篇综述中，我们讨论了原发性组织细胞病和贮积性疾病中肺部受累的分类、临床、病理和影像学特征，重点是影像学表现。
定义和分类
表1 组织细胞疾病分类
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)是一组病因不明的疾病，其特征是朗格汉斯细胞在一个或多个器官中增殖和浸润。嗜酸性粒细胞肉芽肿和组织细胞增生症X是描述儿童PLCH的局灶性病变的旧称。Letterere-Siwe病、Hand-SchüllerChristian病和Hashimoto-Pritzker综合征都属于全身性的朗格汉斯细胞组织增生综合征，好发于儿童（5,6）。
PLCH可以单独出现或作为全身性疾病的一部分。在成年人中，PLCH是最常见的原发性肺组织细胞病，最常见于肺，并且通畅只累及肺。此病几乎完全发生于20-40岁的吸烟患者。通常认为发病机理与对香烟烟雾中抗原的异常免疫反应有关（7-9）。儿童PLCH极为罕见，通常是全身性疾病的一部分，与吸烟无关。成人PLCH朗格汉斯细胞的浸润一般是反应性的，但无肿瘤性，而儿童PLCH更具克隆性，易形成肿瘤（10-11）。
高达1/4的PLCH患者无临床症状。有症状的患者临床表现为呼吸困难、干咳、乏力、发热、体重减轻、咯血、盗汗。肺功能检查可以是正常的、阻塞性、限制性或混合型肺气肿， 这取决于PLCH的持续时间和严重程度及是否合并肺气肿或大气道疾病（7,12）。
病变肺组织切片HE染色显示浸润的朗格汉斯细胞，具有典型的复杂的核形态特征和层叠或沟状的核膜。朗格汉斯细胞还具有特殊的五层包裹体（Birbeck颗粒）。免疫组织化学染色显示S-100、CD1a和Langerin抗原阳性（图1）（13,14）。
在早期的PLCH中，镜下可见以呼吸性细支气管为中心的结节，这些结节由朗格汉斯细胞和嗜酸性粒细胞组成。早期病变结节越多，终末期越容易纤维化及囊变。囊性病变是炎症破坏细支气管壁及肺小叶小气道扩张所致；囊变也可能是结节空强化引起。在小儿PLCH中，组织学表现与成人相同，但出现弥漫性多系统疾病时，肺部病变细胞很少出现纤维化（5,6,15）。对于成人，吸烟所致的肺气肿、肺泡腔内巨噬细胞大量聚集及呼吸性细支气管炎较常见（4,7,8,16）。
早期疾病薄层断层扫描（HRCT）可显示1-10mm的小叶中心结节或者空洞（图2）。随着病情的发展，囊性病变逐渐取代结节，表现为厚或薄壁囊腔，形态多不规则（图3）（表2）。结节和囊性病变通常累及双肺上中野，肺尖和肺底以及肋膈角常不受累（9,17-19）。约25%的患者由于胸膜下囊腔破裂导致自发性气胸，累及双侧并且可以反复发作（15,20），气胸可以是本病的首发症状（图4）。终末期疾病的特点是肺过度充气以及广泛的囊腔，形成终末期肺气肿（21,22）（图5）。薄层CT具有特征性变现及典型的临床表现时，可考虑PLCH诊断，从而避免肺活检。在儿童中，薄层CT表现与成人相似，但病变更广泛（图6），并且缺乏与吸烟有关的病灶（15,23,24）。
由PLCH引起的肺动脉高压比较常见，但容易忽略；因此，有呼吸困难症状的PLCH患者应行超声心动图检查（23,25）。PLCH引起的肺动脉高压比其他慢性肺部疾病引起的肺动脉高压的患病率及严重程度均要高。PLCH伴肺动脉高压的患者预后较差，通常认为是肺动脉受累的结果（26）。一些肺内病变稳定的患者也会出现肺动脉高压进展。
PLCH的疾病过程是多变、不可预测的，其表现可从无临床症状的几处病灶到进展性的全身乏力，呼吸衰竭，甚至死亡。治疗措施首先是戒烟。约一半的患者临床症状稳定，影像学表现无明显改变；约1/4的患者，不论是否戒烟，病情会自发缓解，而约1/4的患者尽管戒烟后，病情仍会进展（7,8,27）。疾病的不良预后与高龄、全身症状长时间持续、多器官受累、影像学上双肺广泛的囊变区、反复气胸、严重的弥散功能降低、治疗延迟以及肺动脉高压有关（27）。
图1 PLCH的免疫组化标记物示意图
图2 44岁女性PLCH患者。a薄层CT显示边界不清的结节影，主要位于双肺上叶（三角箭头），这些结节是典型PLCH细胞浸润早期表现。部分结节中心部分是透亮的，提示将要囊变（箭头）。b CT图像显示双肺底部未受累。c 组织病理学检查，显微镜下图像显示细胞核皱缩、折叠的朗格汉斯细胞（绿箭头）和嗜酸性粒细胞（黑箭头）。CD1a免疫组化染色显示成片朗格汉斯细胞被染成特征性的棕色。
图3 31岁男性PLCH患者。薄层CT横轴位（a）和冠状位（b）显示双肺上叶不规则囊腔，囊壁厚度及囊的大小不一（箭头），双肺基底未受累。
图4 25岁男性PLCH患者。薄层CT横轴位显示双肺上叶大小不等的不规则囊变（箭头），左侧气胸(★)。
图5 28岁男性PLCH患者。薄层CT横轴位（a）显示形态各异的囊变，全身性朗格汉斯细胞增生症化疗后两年随访显示囊变减小（b）。
图6 9岁男性LCH患者。（a）轴位CT显示右肺中叶（箭头）和舌叶（未显示）的囊腔和小叶中央结节。（b）胸椎矢状位CT显示中段胸椎椎体塌陷，由LCH引起。
Erdheim-Chester病
图7 34岁，男性，ECD患者。下肢平片显示双侧胫骨干骺端-骨干骨质硬化。
图8 ECD的免疫组化标记物示意图
图9 36岁，男性，ECD患者。（a）薄层CT轴位图像肺窗显示组织细胞浸润引起的斑片状磨玻璃密度影及小叶间隔增厚。（b）CT轴位图像纵膈窗显示主动脉周围（箭头）和心包周围（箭头）浸润。
图10 33岁，女性，ECD患者。（a）CT冠状位重建图像显示组织细胞浸润所致的叶间裂（三角箭头）及小叶间隔（箭头）增厚。双肺上叶可见间隔旁肺气肿。（b）增强CT轴位图像显示纵膈（箭）及胸膜（黑色三角箭头），包括叶间裂（白色箭头）受侵。（Walker等人发表了本病例的其他图像[40]。）
图11 ：49岁男性ECD患者。（a,b）增强CT轴位图像显示主动脉周围环形组织细胞浸润（被包饶的主动脉；白色箭头），胸膜（a图中的三角箭头所示）及心包（b图中三角箭头所示）浸润及积液（*）。右冠状动脉周围可见病变浸润（b图中黑色箭头所示）。（c）增强CT周围图像显示主动脉周围浸润（白色箭头），肠系膜上动脉狭窄（黑色箭头）伴窄后管腔扩张，左肾周围亦可见浸润（三角箭头）。左肾强化程度减低提示肾动脉狭窄所致的灌注不足（图中未显示）。（d）CT冠状位重建图像显示主动脉周围弥漫性软组织浸润（白色箭头），致左锁骨下动脉狭窄，伴窄后扩张。（e）组织病理学检查的显微镜下照片。XIIIa因子免疫组化染色显示所有组织细胞特征性强棕色反应（增大倍数，x200；苏木精复染）。CD1a免疫组化染色（插图）显示组织细胞未染色（增大倍数，x100；苏木精复染）。
图12 ：72岁，男性，ECD患者。横断面增强CT示主动脉周围（箭头）及肾周周围（b中箭头）组织细胞浸润。
Rosai-Dorfman病
RDD好发于儿童及年轻人，引起颈部淋巴结无痛性肿大。RDD最常累及淋巴结窦及结外淋巴组织。结外淋巴组织病变占病人的20%-40%，可累及皮肤、骨骼、鼻窦及副鼻窦、眼眶、肺和肾脏。肺部受累罕见，仅占结外组织病变病人的2%-3%（4,8,45）。
组织病理学特征为组织细胞浸润，伴周围散在的淋巴细胞和浆细胞分布。组织细胞具有丰富的淡染和嗜酸性胞浆。组织细胞吞噬淋巴细胞很常见（称为巨核细胞穿入现象或吞噬淋巴细胞现象）(45，46)。组织细胞免疫染色S100强阳性、CD68阳性，而CD1a和XIIIa因子阴性（图13）（47）。
胸部RDD主要累及气管、支气管和相应淋巴结。CT表现包括气道内孤立性或多发息肉样肿块（表2）。肺部结节样病变及淋巴管周围间质受累也可发生（图14,15）；胸膜受累通常伴发肺部广泛性病变，但有时也可不伴肺部病变（48）。鉴别诊断包括慢性感染性病变（分枝杆菌或真菌）、淋巴瘤和转移瘤（45,49）。
大多数RDD病例局限于淋巴结，表现为良性过程，可自发缓解。然而，结外组织病变在一组病例中死亡率高达45%（8,45）。
图13 RDD的免疫组织化学标记物示意图
图14 53岁，男性，RDD患者。（a）正位胸片示气管右侧（白色箭头）和双侧肺门（黑色箭头）淋巴结肿大。（b,c）横断面增强CT示纵膈、腋窝（b）和肺门（c）淋巴结肿大（箭头）。（d）增强CT示左肾（黑色箭头）和脾（黑色箭头）低密度肿块，十二指肠壁（白色三角箭头）浸润以及腹膜后淋巴结肿大（白色箭头）。（e）组织病理学检查显微镜照片（放大倍数为*200倍；HE染色）示完整的淋巴细胞（箭头）被巨噬细胞吞噬，为RDD的特异征象。
图15 21岁，男性，RDD患者。（a,b）增强CT示双侧下颌下腺增大（a中白色三角箭头），颈后淋巴结肿大（a中黑色箭头），会厌受侵增厚（a中白色箭头），以及胸廓入口气管息肉样浸润（b中箭头）。（c）增强CT示气管壁息肉样浸润（三角箭头）和前纵膈肿块（箭头）。（d）增强CT示双肾低密度肿块（箭头）。
贮积病
Gaucher病
Gaucher病是最常见的溶酶体储积病，为葡萄糖脑苷脂酶缺乏的常染色体隐性遗传病。葡萄糖脑苷脂酶的缺乏会引起富含脂质的巨噬细胞（Gaucher细胞）在多个器官的沉积（尤其是肝、脾和骨髓），这将导致器官体积增大以及功能紊乱。骨骼受侵会导致骨重塑异常，骨坏死、梗死、骨质疏松和骨折。
Gaucher病有3种临床亚型，其分类依据为有无神经症状分为有神经系统症状（2型、3型）和无神经系统症状（1型）（50）。肺部受累不常见，仅见于严重的全身性病变时（51）。携带有L444P纯合子突变基因的Gaucher病患者肺部受累的风险高于无突变的患者（52）。
肺部受累主要特征是为肺泡和肺泡壁的Gaucher细胞浸润（8），薄层CT表现为小叶间隔增厚和磨玻璃密度影（53,54）（图16）。Gaucher细胞填充于肺泡引起的肺内病变类似于脱屑性间质性肺炎（55）。同时，Gaucher细胞浸润还会导致小叶间隔毛细血管闭塞，从而引起肺动脉高压（56）。肝脏病变可以引起肝肺综合征（肺毛细血管扩张、动静脉分流、低氧血症），并与预后不良相关（57,58）。
肺组织活检或支气管肺泡灌洗可用于确诊肺有无受累。酶置换和底物减少疗法有一定疗效（54）。
图16 2岁，男性，Gaucher病。横断面CT示弥漫性细网状模糊影。（由俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院医疗中心医学博士Alan Brody提供）
Niemann-Pick病
Niemann-Pick病是一种常染色体隐性遗传的溶酶体储积病，有3种亚型，A型：神经鞘磷脂酶缺乏；B型：神经鞘磷脂酶不足；C型是由于NPC1和NPC2胆固醇结合基因突变引起的。A型引起严重的神经退行性变，患者在幼儿期即死亡。B型无或仅有轻微神经系统症状，患者可存活至成年。以上三型均可累及肺部，但以B型最为常见（59,60）。B型Niemann-Pick病患者中，间质性改变在胸片的发现率约为90%，在薄层CT则高达98%（61）。
富含脂质的巨噬细胞（Niemann-Pick细胞）在肝、脾、骨髓、脑和肺内积聚。组织病理学显示Niemann-Pick细胞填充在肺泡中，而导致内源性类脂性肺炎。Niemann-Pick细胞亦会填充在肺间质内，但肺的结构不会被破坏（8,62）。HRCT表现为小叶间隔增厚和GGO，有时会出现铺路石征（图17）（54,61,63,64）。放射学异常的表现形式及程度与肺功能损害并无强相关性（61）。
支气管肺泡灌洗或肺活检检出Niemann-Pick细胞即可证实肺受累。全肺灌洗可用于治疗类脂性肺炎（65）。造血干细胞移植也可用于治疗肺受累（66）。
图17 59岁，女性，Niemann-Pick病。（a,b）轴位薄层CT上叶（a）、下叶（b）显示肺部斑块状磨玻璃样渗出（黑色箭头）和小叶分隔增厚（铺路石征），也可见到马赛克样密度减低区（白色箭头）。（c）3年后的薄层CT扫描显示肺纤维化改变（箭头）。
Fabry病
Fabry病是X染色体相关的溶酶体贮积病，是由于α-半乳糖苷酶A缺乏导致鞘糖脂在全身（包括肺）堆积引起的。与女性相比，男性患者发病较早，症状较重（67）。肺部症状包括呼吸困难、气喘、气胸、气道阻塞和咯血（68,69）。薄层CT表现包括磨玻璃影（它反映肺泡内鞘糖脂的填充）和马赛克样密度减低（提示小气道疾病）。酶替代疗法可以减轻一些患者的肺部功能障碍（68,70）。
心脏受累是Fraby病的常见表现，也是其致死的常见原因。鞘糖脂在心脏的聚集可以导致左心室肥大、心律失常、冠状动脉疾病和心衰。Gd-增强MRI图像显示左心室心底及中部水平的下外侧壁晚期强化时，提示心肌纤维化。当出现心肌纤维化后，酶替代疗法效果欠佳（70-72）。
Whipple病
Whipple病是罕见的感染性疾病，由Tropheryma whipple菌（TW）引起。它包括两个阶段：前驱症状期（标志为关节痛或关节炎）和慢性期（标志为腹泻和体重减轻）。通常前驱症状阶段和稳定阶段之间可有6年时间。尽管Whipple病可感染所有年级和种族人群，但主要出现在中年男性白人（73,74）。
除了关节和内脏，Whipple病还可累及其他器官。大约30-40%患者可出现肺部症状，通常出现在病程晚期，很少出现在疾病初期。CT表现包括胸膜渗出性改变、纵膈淋巴结肿大、肺结节和网状改变（图18）（73,75,76）。
组织活检过碘酸-希夫染色发现巨噬细胞阳性。对粪便、唾液或活检标本的聚合酶链反应比过碘酸-希夫染色更敏感。Whipple病经抗生素治疗效果较好，如果不治疗可能致命（73,74）。
图18 36岁，女性，Whipple病。轴位CT增强图像显示光滑胸膜（白色箭头）和心包增厚（黑色箭头）。病理结果显示慢性纤维钙化性心包炎。胸膜活检用聚合酶链反应检测出T wipplei DNA。（由华盛顿州西雅图市团体健康合作社医学博士Eric Schoen提供）
结 论
胸部组织细胞病包括一组严重程度不一、罕见和认识不多的疾病。只有PLCH有足够特异的影像学特征作为诊断依据，可避免活检。为了确诊其他原发性组织细胞病，需要进行组织活检，因为其在胸部的表现没有特异性，鉴别诊断很宽泛。组织病理评价主要依靠免疫组化的标记物。由于贮积症的诊断通常已获得，因此，如果胸部改变与贮积症表现一致，可能不需要活检。由于这些疾病并不是常见病，它们的胸部表现也很复杂，有效诊断需要影像医生、临床医生和病理医生的密切配合。
参考文献
略。
附原文：