可治性罕见病—致心律失常性右心室心肌病
一、疾病概述
致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomypathy，ARVC)1977年由Fontaine等[1]首先描述。1995年，该病被国际心脏病联合会归属为原发性心肌病之一[2]，称为致心律失常性右心室心肌病／致心律失常性右心室发育不良(ARVC/ARVD)。2006年新颁布的心肌病分类上，将ARVD归属为遗传性原发性心肌病，其发病率为1／5000～1／1000[3.4]。ARVC特征性的病理改变是右心室心肌逐渐被脂肪及纤维组织替代，室壁变薄，病变主要累及右心室前壁漏斗部、心尖部及后下壁，被称为“发育不良三角”[5]。部分患者左心室也受累[6]，间隔部和游离壁常同时受累。ARVC主要表现为心律失常、发作性晕厥或猝死和心力衰竭。
ARVC是一种常染色体遗传性疾病，目前已经发现与ARVC发病相关的基因有12个[7-15]，如plakoglobin(JUP)、desmoplakin(DSP)、plakophilin-2(PKP2)、desmoglein-2(DSG2)，desmocollin-2（DSC2）、转化生长因子-β3（TGF-β3）、TP63、TMEM-43、RYR2、DES、Lamin A／C等，其中大多数是编码桥粒蛋白的基因；少数突变与桥粒蛋白基因无关。
二、临床特征
(1)室性心律失常：是ARVC最常见的表现。以反复发生持续或非持续性室性心动过速(VT)为特征，可从室性早搏到VT甚至心室颤动，VT为左束支阻滞型。情绪激动或劳累等可诱发VT，非VT发作期，患者可有渐进性心悸、气短和晕厥等症状。
(2)心源性猝死：部分患者以猝死为首发症状，多为≤35岁的青年人，生前多无症状，能从事体力活动。情绪激动和剧烈运动等可诱发猝死。
(3)心功能不全：表现为不明原因的充血性心力衰竭。患者年龄多在40岁以上。多表现为右心功能不全，伴严重左心受累者可发生全心衰竭。
三、诊断
欧洲心脏协会1994年制定了本病的诊断标准[16]，2010年修订了诊断标准[17]，新标准量化了检测指标，提高了轻型病例及家族性发病的诊断敏感性（见下表）。
ARVC诊断标准
1．弥漫性或局限性功能障碍及结构改变
●主要标准
(1)二维超声示右心室局部无运动、运动障碍或右心室室壁瘤，伴有以下表现之一：①长轴切面RVOT≥32 mm[体表面积校正后( RVOT/BSA)≥19 mm·m-2]（RVOT为右心室流出道，BSA为体表面积）；②短轴切面RVOT≥36 mm[体表面积校正后(RVOT/BSA)≥21 mm·m-2]；③面积变化分数≤33%。
(2) MRI右心室局部无运动、运动障碍或右心室收缩不协调，伴有以下表现之一：右心室舒张末容积/BSA≥110 mL·m-2（男）或≥100 mL·m-2（女），右心室射血分数(RVEF)≤40%。
(3)右心室造影示右心室局部无运动或运动幅度降低或室壁瘤。
●次要标准
(1)二维超声示右心室局部无运动或运动障碍伴有以下表现之一：①长轴切面RVOT≥29—32 mm[体表面积校正后( RVOT/BSA)≥16—19 mm·m-2];②短轴切面RVOT≥32～36 mm[体表面积校正后(RVOI/BSA)≥18～21 mm·m-2]；③33%<面积变化分数≤40%。
(2) MRI扫描示右心室局部无运动、运动障碍或右心室收缩不协调，伴有以下表现之一：①右心室舒张末容积／BSA 100～110mL·m-2（男）或90-100 mL·m-2（女）；②RVEF为40%～45%（确定数值）。
2．心室壁组织学特征
●主要标准
至少1份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞<60%（或估计<50%），伴右心室游离壁心肌组织被纤维组织取代，伴或不伴脂肪组织取代心肌组织。
●次要标准
至少l份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞为60%—75%（或估计50%～65%），伴右心室游离壁心肌组织被纤维组织取代，伴或不伴脂肪组织取代心肌组织。
3．复极障碍
●主要标准
右胸导联T波倒置(Vl～V3)．或14岁以上不伴完全性右束支传导阻滞，QRS时限≥120ms。
●次要标准
(1)V1和V2：导联T波倒置（14岁以上不伴完全性右束支传导阻滞），或V4、V5或V6导联T波倒置。
(2) Vl—V4导联T波倒置（14岁以上伴完全性右束支传导阻滞）。
4．除极／传导异常
●主要标准
右胸导联(Vl～V3)有Epsilon波（在QRs波群终末部至T波起始部之间出现的低振幅信号）。
●次要标准
标准心电图无QRS波群增宽，QRS<110 ms情况下，信号平均心电图至少1/3参数显示出晚电位；QRS-D(QRS波滤过时限)≥114 ms; LAS(低振幅信号时限，即<40 μV的QRS终末部时限)≥38 ms; RMS40（终末40 ms均方根电压）≤20 μV; QRS波群终末激动时限≥55 ms(在Vl、V2或V3导联测量S波的最低点至QRS波群终末部，无完全性右束支传导阻滞时包括R波在内)。
5．心律失常
●主要标准
非持续性或持续性左束支传导阻滞型室性心动过速，伴电轴向上（Ⅱ、Ⅲ、avF的波群负向或不定型，avL正向）。
●次要标准
(1)非持续性或持续性右心室流出道型室性心动过速，左束支传导阻滞型室性心动过速，伴电轴向下(Ⅱ、Ⅲ、avF的波群正向，avL负向，或电轴不定型)。
(2) Holter显示室性期前收缩（24 h多于500个）。
6．家族史
●主要标准
(1) -级亲属中有符合目前诊断标准的ARVC的患者。
(2) 一级亲属中有尸检或手术病理确诊为ARVC的患者。
(3)患者具有ARVC致病基因或可疑致病基因的有意义的突变。
●次要标准
(1) 一级亲属中有可疑ARVC患者，但无法确定患者是否符合目前诊断标准。
(2)一级亲属中有可疑ARVC引起的早年猝死史（<35岁）。
(3)二级亲属中有病理证实或符合目前诊断标准的ARVC患者。
ARVC诊断标准：具备2项主要标准，或1项主要标准加2项次要标准，或4项次要标准。
临界诊断：具备l项主要标准加1项次要标准，或3项不同方面的次要标准。
可疑诊断：具备1项主要标准或2项不同方向的次要标准。
由于60%以上的ARVC被证实存在基因突变，故基因诊断目前是诊断ARVC的重要检测手段。
四、鉴别诊断
1．Uhl氏畸形
Uhl氏畸形较为少见，为先天性右心室肌缺如，心室壁薄如纸，仅存心内膜和心外膜，婴幼儿多见，常早期死于充血性心力衰竭。病理上可见巨大而且透明的右心室游离壁，目前尚无证据表明有家族性倾向。
2．特发性右心室流出道室速
表现为起源于右心室流出道的室速，缺乏家族史且多数预后良好，12导联心电图、信号平均心电图均正常。临床治疗上β-受体阻滞剂及钙离子拈抗剂常有效。射频消融术可根治。
五、治疗
目前，ARVC尚无至治愈的方法，治疗主要针对心功能不全及心律失常，治疗的主要目的是通过危险度分层降低心源性猝死的风险。
1．ARVC患者的危险度分层
危险度分层主要是评估ARVC患者心源性猝死的危险度，以下情况属于高危患者[18—21]：
(1)以往有心源性猝死事件发生。
(2)存在晕厥或者记录到伴血流动力学障碍的室性心动过速。
(3) QRS波离散度增加≥40 ms。
(4)严重的右心室扩张，经超声心动图或心脏核磁共振扫描证实。
(5)左心室累及：局限性室壁运动异常或扩张伴有收缩功能异常。
(6)疾病早期即表现为明显症状，特别有晕厥前兆者。
2．药物治疗
药物治疗的主要目的在于减轻症状。由于缺乏大规模循证医学的证据，药物治疗往往根据经验。常用的抗心律失常药物包括p-受体阻滞剂、索他洛尔、胺碘酮、维拉帕米，或胺碘酮与β-受体阻滞剂联用。
心功能不全的治疗方法同相应指南。患者出现心房颤动、明显的心室扩张或室壁瘤时应考虑抗凝治疗，肺栓塞及脑栓塞均可以出现在ARVC患者上，治疗原则同相应指南。
3．植入式心脏复律除颤器(ICD)
ICD治疗是预防猝死最主要的手段[22]，建议在高危息者，特别是存在室性心动过速或晕厥证据患者中安装。
4．射频消融治疗
虽然不同中心均有文献报道射频消融可以治疗室速，但ARVC的心律失常多灶位点决定了其高复发性[23]。目前较为一致的意见是在高危患者作为ICD的辅助治疗，以减少ICD放电次数，延长ICD使用寿命。
六、典型病例
患儿，男，4岁，来自山东淄博，因“腹胀、乏力4个月”入院。4个月前患儿无明显诱因出现腹胀，并很快出现全身水肿、乏力，至当地医院就诊，查心脏超声示心肌病变并全心功能不全。在当地医院给予强心、利尿、扩血管治疗后，水肿有减轻。平时多汗、食欲不振，活动耐力下降。出生史无殊。生长发育同正常同龄儿童。家族史无殊。体检：SPO2 98%，BP 78/63 mmHg。神清，营养状况良好。HR 110次／分，心律齐，心音低钝，未闻及杂音。两肺呼吸音清，无啰音。腹部稍膨隆，肝肋下3cm，剑突下5cm，质地中。脾脏未触及。移动性浊音(+)。四肢肌力肌张力正常。生理反射存在，病理反射未引出。实验室检查：血常规显示WBC 11.8×l09/L，RBC4.7×l012/L，Hb 129 g/L，PLT 349×l09/L，C反应蛋白<1mg/L; NT-proBNP 6242pg/mL;C肌钙蛋白(Troponin)I 2.52μg/L;血氨在正常范围内，血乳酸3.06mmol/L;红细胞沉降率16mm/h;肝肾功能均正常。串联质谱遗传代谢病：阴性。心彩超：全心增大，二尖瓣轻度反流，三尖瓣中度反流，左、右心收缩功能低下。心电图：完全性右束支传导阻滞，右胸导联可见Epsilon波，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V5导联ST段压低（见图1）。动态心电图：完全性右束支传导阻滞，室性早搏，部分成对，偶见短阵室性心动过速，房性期前收缩（早搏）。心脏MRI扫描：左右心室扩张，心肌异常延迟强化，中度二尖瓣反流，心室收缩功能低下。拟诊：心肌病，对患儿及其父母进行心肌病相关基因检测。
基因分析结果：利用Agilent SureSelect方法外显子捕获，Illumina测序平台进行高通量测序。测序结果显示患儿PKP2基因（NM_004572,3）存在：①小的缺失c．148_151del，p．Thr50Serfs' 61（杂合）；②错义变异c．2111G>T，p．Gly704Val(杂合)；父亲携带小的缺失c．148_151del，p．Thr50SerfsN61（杂合）；母亲携带错义变异c.2111G>T，p．Gly704Val(杂合)（见图2）。
根据患儿有严重的右心室扩张及右心功能不全，特征性的心电图及动态心电图变化，结合基因检测结果，确诊该患儿为ARVC。
治疗及其转归：入院后给予患儿多巴胺、地高辛强心，卡托普利（开博通）扩血管，呋塞米（速尿）、螺内酯（安体舒通）减轻心脏容量负荷，卡维地洛改善心室重塑及治疗心律失常，阿司匹林抗凝。通过上述治疗，患儿水肿消退，一般情况好转出院。出院后继续口服上述药物，但心功能不全仍进行性恶化，最后死于心功能不全。