世界首例，一滴血可提前10年确诊老年痴呆症？
本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：虞梦奇
核心提要：
1. 全球多家研究机构宣布能通过新血液检测技术在阿尔茨海默病人发病前作出检测。目前美国C2N Diagnostic是惟一一家已开始面向市场提供相关服务的机构。
2. 由于对病情认知局限、诊断效率低等原因，老年痴呆症普遍确诊时间较长，甚至可达10年。
3. 最新研究显示，β淀粉样蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默症相关的异常，都能通过血液检测被发现。不过仍需要在更多人群中展开临床试验，才能证明血液筛查技术的准确性。
4. 其它一些对阿尔茨海默症的早期筛查手段也在不断出现。美国杜克大学能够通过检测视网膜各层的厚度和纹理来检测这一症状；首都医科大学宣武医院贾建平教授的团队研究发现了可在症状出现前5年至7年进行预测的生物标志物。
医学重大突破：一滴血可提前10年确诊老年痴呆症？
12月1日，一则医疗信息震动了整个医疗界并引发争议。美国密苏里州圣路易斯市的一家生物医学公司C2N Diagnostic，开始向美国和欧洲市场销售早期筛查以辅助诊断阿尔茨海默症的血液测试服务，一次收费1250美元，10天内出结果。
BBC的消息称，通过验血可以检测一种跟老年痴呆有关的微量蛋白。即使在还没发病之前，血液中这种蛋白的含量就会升高。
研究人员发现，这种叫p-tau217的蛋白可以准确预测阿尔茨海默氏症，其准确率达96％。
美国华盛顿大学医学院的研究团队发现，这种通过检查人体血液p-tau217水平的方法效果可以跟 PET 扫描一样好。
他们可以在少到4毫升的血液中，观察到p-tau217蛋白的水平是否升高。
该研究团队已知，在阿尔茨海默病人发病前，就能在他们的大脑和脊髓液中检测到这种蛋白质。
尽管按照该公司说法，这项测试不适用于一般性筛查或无症状的。尽管有关测试准确性的研究报告还没有正式在专业期刊上发布；尽管该测试还没有获得美国食品药品管理局（FDA）批准，目前只能依据针对商业实验室的规则销售；但是，美联社还是将其称为阿尔茨海默症治疗领域的“一次飞越”，毕竟，面对这一困扰人类百多年的神秘疾病，从医生到患者都太需要一种能够实现准确早期诊断的手段了。
据悉，瑞典隆德大学（Lund University）和美国班纳老年痴呆症研究所（Banner Alzheimer’s Institute）的科学家组成的国际研究小组，针对阿尔茨海默症（AD）的1400多例病例和一些实验性生物标记物进行了研究，并开发出一种新血液检测技术，能提前20年检测出老年痴呆症。
北京的宣武医院也宣布研究发现了可在症状出现前5年至7年预测阿尔茨海默症的生物标志物，外周血神经源性外泌体突触蛋白。
新加坡国立大学（NUS）的研究人员也在今年提出了一种被称为放大等离子体外泌体（APEX）的测试，它可以检测出一种表明早期阿尔茨海默氏症的分子。
但美国C2N Diagnostic是目前这个新血液检测技术验证老年痴呆症比赛中，惟一一家将测试设备与血检服务推向市场的公司。并已开始提供相关服务。
确诊老年痴呆症，最长的竟要10年时间？
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，与年龄有密切关联，现在全世界约有3000到3500万患者，到2050年预计还将增加一倍，美国约有500万患者，中国约有1000万患者，在中国85岁以上老龄人口中，三分之一患有此病，而且据测算，预计到2050年，中国患者人数将超过2800万。
之所以有关阿尔茨海默症的统计数据都使用“约”字，是因为这种疾病有一种特性，即很难做早期诊断。中国老年医学学会会长范利说，“与居高不下的发病率形成鲜明对比，阿尔茨海默病在我国有3个低：认知程度低、就诊率低、接受治疗比例更低”，85%的患者家庭认为，老人记忆下降、行为发生改变是自然衰老过程，因而延迟就诊，导致病情越来越重。
而这也是阿尔茨海默症治疗效果不佳的主要原因之一，近年针对它的多种药物研发宣告失败，影响因素之一就是参加临床试验的患者基本都已处于中晚期，难以体现治疗效果。
2019年中国研究人员发布的《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，中国阿尔茨海默病患者从出现症状到首次确诊的平均时间在1年以上，由于病人及家属对病情认知的局限，67%的患者在确诊时为中重度。
这种情况不仅限于中国，美国加州圣何塞的63岁退休塔米·梅达（Tammy Maida）告诉美联社，在自己确诊患上阿尔茨海默症之前，医生花了10年时间，一开始将她的症状归因于抑郁、焦虑或更年期，直到去年花费5000美元的做了脑部CT扫描，才最终证明她患有阿尔茨海默症。
根据美国国立卫生院（NIH）的指南，阿尔茨海默氏症分为三期，其症状表现不同。
初期，患者会出现记忆丧失和其他认知障碍，可能包括流浪和迷路、无法处理金钱和支付账单、重复提出相同问题、以及花费更长的时间完成正常的日常生活行为以及性格和行为改变。
中期，损害出现在控制语言、推理、感觉处理和意识思维的大脑区域，记忆力减退和混乱更加严重，患者开始在识别家人和朋友方面遇到困难，无法学习新事物，无法执行穿衣服这样的多步骤任务或应对新情况，还可能会产生幻觉、妄想和妄想症，并可能表现出冲动。
到了晚期，斑块和缠结散布在整个大脑中，大脑组织明显萎缩，此时患者已无法沟通，只能完全依靠他人护理，快要接近尾声时，随着身体机能丧失，患者可能大部分时间或完全卧床。
图注/神经心理学筛检可以协助阿兹海默症的诊断。在此试验中，受试者会被要求在另一张纸画出图中的图形。另外也可能会请受试者记住单词、阅读，或是递减数字。
当前，美国标准的诊断阿尔茨海默症的方法，总体上属于排除法，因为痴呆可能是多种原因引起的，又没有高精度的针对性测试工具，只能把其它原因都排除后，再定性为“可能的阿尔茨海默氏痴呆”，实际意思是找不到其他导致痴呆的原因。
在这一过程中，医生会反复询问患者的整体健康信息，使用哪些处方药和非处方药、饮食、病史、日常活动能力以及行为和性格变化等，还要反复做记忆力、问题解决、注意力、计数和语言等方面的测试，然后是标准医学检查，例如血液和尿液检查，以确定诱发痴呆问题的其他可能原因，最后执行脑部扫描，例如CT扫描，核磁共振（MRI）或PET扫描，以彻底排除其他可能的原因。当然，患者去世后，将临床措施与尸检中的脑组织检查相结合，可以肯定地诊断出阿尔茨海默氏病。
了解医生面对的这一诊断困难局面，便可以理解为什么血液检测技术会引发业内轰动了，这不仅是在解决医学问题，也是在解决社会问题。
虽然目前还没有治疗阿尔茨海姆症的特效药，任何一种药物或其他干预措施都不可能成功治愈它，但是，即使无法停止或逆转潜在的疾病过程，也可以通过对疾病过程早期介入，将患者的日常功能维持一段时间，并减缓某些问题，如记忆力减退。
早期诊断还有一个重要作用是，它可以帮助家庭计划未来，患者因而有时间处理财务和法律事务，家人有时间解决患者潜在的安全问题，了解患者生活安排，社区也可以由此建立相应的支持网络。
图注/这张脑部PET图像，显示这名患者的颞叶功能丧失。是老年痴呆的典型症状。
滴血验证能否成为早期老年痴呆筛查的金标准？
血液检测从原理上看非常有前途。
眼下对于阿尔茨海默症的成因还不完全清楚，主要假设是，患者脑细胞外面聚集的β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ） 是罪魁祸首，当淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein,APP）被一种叫做β-分泌酶的酶切断时，就会形成β-淀粉样蛋白，它在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。
β-淀粉样蛋白沉积不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破坏和微循环的变化等，被认为是导致阿尔茨海姆症病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。
与此同时，学界30年来还长期存在一个争论，即β淀粉样蛋白不是阿尔茨海默症的主因，tau蛋白才对患者认知障碍发生与进展有更大影响。这种蛋白质在阿尔茨海默氏症患者的大脑中形成缠结，就像大脑细胞片中的绿色股线一样。研究显示，与没有痴呆症或额颞痴呆、血管性痴呆或帕金森氏病等其他神经系统疾病的人相比，阿尔茨海默氏症患者的tau蛋白中p-tau217的含量高7倍。
美国梅奥诊所研究人员2015年发表于权威期刊《大脑》（Brain）上的论文称，他们通过检测3600多份尸检大脑样本，发现功能失调的tau蛋白积累，是阿尔茨海默病患者认知能力下降和记忆力减退的真正源头。
一方面，异常的tau蛋白从一个细胞传播到另一个细胞，从而将病理性tau蛋白传播到大脑皮层，影响患者参与高水平的思维、计划、行为和注意力，另一方面，tau蛋白的变化可致使海马神经元，即记忆的中心的轨道变得不稳定，异常的tau蛋白积聚在神经元，最终导致这些神经元死亡。
不论争论结果如何，最新研究显示，β淀粉样蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默症相关的异常，都能通过血液检测被发现。
图/阿兹海默症中，Tau蛋白异常会造成脑细胞内的微管瓦解.
今年7月28日，密苏里州圣路易市华盛顿大学医学院的研究人员在美国阿尔茨海默症病人协会举办的一个线上国际会议中报告了他们的研究结果，并将其发表于《美国医学会杂志》，称只要采血4毫升，检测血浆中tau蛋白p-tau217水平有所增加，就能确诊阿尔茨海默症。
他们发现，在患者出现症状之前，其大脑和脊髓液中p-tau217水平便已开始增加，基于此，他们在瑞典，哥伦比亚和美国对三个不同群体的1402人做了临床检测对比，结果显示，诊断准确率在89%至98%之间，其表现优于MRI脑部扫描，与PET扫描一样好。
加州大学旧金山分校的阿尔茨海默氏病研究人员迈克尔·韦纳博士说：“这项血液检查非常准确地预测了大脑中哪些人患有阿尔茨海默氏病，包括看似正常的人。这不是治愈方法，不是治疗方法，但是如果无法诊断，就无法治疗。准确、低成本的诊断确实令人兴奋，因此是一项突破。”马萨诸塞州总医院和哈佛医学院神经病学教授鲁道夫·坦兹也说：“基于数据，这是向前迈出的一大步。”
而2019年10月发表于美国《神经学》周刊的一篇论文则显示，通过血浆检测Aβ42/Aβ40的指标，特别是再把这些指标与检测对象年龄等指标结合使用后，可以基本准确的诊断脑细胞外β淀粉样蛋白变异状况，试验中筛查了158名当前认知正常的个体，其结果与β淀粉样蛋白蛋白PET扫描结果吻合度极高，主要用于筛选潜在的阿尔茨海默氏病患者。
目前，C2N Diagnostic新上市的血液检测看起来针对的也是β淀粉样蛋白，其临床试验情况和数据，由于没有论文问世还不得而知，但公司宣传材料列举了将相关测试与PET脑部扫描比较后结果：如果PET扫描显示β淀粉样蛋白聚集，血液测试结果与其有92%的吻合度，如果PET扫描阴性，则血液检查可以在77%的案例中排除β淀粉样蛋白堆积。
不过，美联社报道也说，该公司的技术可以测量两种类型的淀粉样蛋白颗粒以及其它各种形式的蛋白质，这些蛋白质都可能揭示某人是否具有比较高的患病风险的基因。将这些因素组合成一个包括年龄在内的公式，就可以给测试者打分，表明患病可能性较低，中等或较高。
C2N Diagnostic所使用的专利也同样来自华盛顿大学医学院，领导其研究的戴维·霍尔茨曼（David Holtzman）和兰德尔·贝特曼（Randall Bateman）均来自这所大学。贝特曼说，如果测试结果将某人归为低等类别，那么此人出现痴呆症状后，医生可以主要去寻找阿尔茨海默症之外的病因，因为有上千种可能导致个体认知受损的原因，从维生素缺乏症到药物治疗的副作用。
他说：“我认为这与我们现在对患者进行的标准测试没有什么不同”，只是它使用血液测试而非脑部扫描，“而且即使是PET扫描，也不是100%准确”。
而相对谨慎的独立专家则说，恐怕需要在更多人群中展开临床试验，其中包括反映出更多种族和民族多样性的那些人群，才能证明血液筛查技术的准确性。此外，还需要完善和标准化测试，以便对结果展开一致的分析，并且需要获得联邦监管机构的批准。
市场则对这一技术呈现出迫不及待的欢迎。业内人士认为，血液测试阿尔茨海默症最终可能会比人们预料更早地得到广泛使用，从而使那些开始出现轻度记忆障碍的人了解他们是否会发展为老年痴呆症，或者是否患有另一种病情可能不太积极或发展迅速的疾病。
而且，将来可能会对没有任何症状的人做相关血液检查，如果发现令人担忧的生物标志物水平，也许就可以将其作为最初的筛查工具，然后再做PET扫描。
与此同时，其它一些对阿尔茨海默症的早期筛查手段也在不断出现。美国杜克大学研究人员今年5月宣布，开发出一种新的成像技术，能够通过检测视网膜各层的厚度和纹理，来检测阿尔茨海默症。
他们在《科学报告》杂志线上版发表研究报告称，视网膜纹理可以提供这种病的早期生物标记，而这所大学开发的成像技术则可帮助发现这一预警信号，其原理是有研究表明，阿尔茨海默病会引起视网膜结构改变，最明显的是会导致视网膜顶层变薄。
今年8月，首都医科大学宣武医院贾建平教授的团队也宣布，研究发现了可在症状出现前5年至7年预测阿尔茨海默症的生物标志物，外周血神经源性外泌体突触蛋白。
相关研究论文《外周血神经源性外泌体突触蛋白预测阿尔茨海默症无症状期》发表于国际医学期刊《阿尔茨海默病与老年痴呆症》（Alzheimer's & Dementia），该团队通过对5年至7年前认知功能正常人群随访，共收集了739例受试者，发现并验证了外周血神经源性外泌体突触蛋白的标志作用，而后又通过家族性阿尔茨海默病队列中的受试者进一步验证了这一结果，确认通过上述生物标志物的相关检测可提前5年至7年预测阿尔茨海默症。