37例散发型克-雅氏病临床特征及影像学特点
Creutzfeldt-Jakob病(克-雅氏病，CJD)又称皮质-纹状体-脊髓变性、亚急性海绵状脑病或传染性海绵状脑病(TSE)，是由朊蛋白(PrP)感染所致的一种中枢神经系统变性疾病。
本病临床特点是迅速进展性痴呆、肌阵挛、特征性脑电图、头MRI特殊表现；其神经病理学特点是海绵样变性、神经元缺失和星形胶质细胞增生。
本病进展性、致死性、可传播性成为一个医学难题。根据患者罹患病因，CJD主要分为：散发型CJD(sporadic CJD，sCJD)、遗传/家族型CJD(geneticor familial CJD，f/gCJD))、变异型CJD(variantCJD，vCJD)，其中以散发型CJD最为常见，约占85%~90%。本文主要探讨sCJD。
1.1 一般资料
2014-2016年我院神经内科临床诊断为sCJD的患者37例。男19例，平均发病年龄56.8岁，女18例，平均发病年龄60.3岁，平均病程5.3月。
1.2 首发临床表现
记忆力下降17例；头晕7例；言语障碍3例；视物模糊3例；精神行为异常2例；肢体无力2例；失眠1例；行走不稳1例；复视1例。
1.3 临床表现及体征
迅速进展性痴呆患者37例；肌阵挛24例；双侧巴氏征阳性14例，单侧巴氏征阳性2例；言语不清6例；失语13例；共济失调13例；肌张力增高11例；腱反射活跃18例；不自主运动2例；无动性缄默1例。
1.4 辅助检查
1.4.1 脑脊液检查
14-3-3蛋白阳性22例，阴性14例。1例未做。腰穿压力增高5例，增高范围为185~235mmH2O，白细胞数增高2例，分别为10×106/L和22×106/L，蛋白增高7例，增高范围为50~142mg/dl。
1.4.2 影像学检查
共35例患者于我院住院期间行头MRI检查。2例于住院前1周内行头MRI。在T2WI/FLAIR/DWI上表现为双侧大脑额、颞、顶、枕叶皮层广泛高信号35例，特别是在DWI相上，可见对称或非对称“花边征”31例，合并尾状核，豆状核异常信号12例；或合并双侧海马萎缩2例。见图1。
图1：头MRI检查患者双侧额、颞、顶、枕叶及左侧基底节区可见脑回样，小斑片样异常信号。在T1WI上为等信号或略低信号，在T2WI/FLAIR/DWI上为高信号
1.4.3 脑电图检查
周期性尖慢复合波17例，广泛重度异常13例，广泛中度异常5例，2例未查脑电图。
本病于1920年由Jakob首先报告同年Creutzfeld也独立报告了本病。1982年Prusiner提出了朊蛋白假说来解释本病的发病机制。
他认为CJD发病的关键是由于正常细胞型朊蛋白(PrPC)转变成为致病型朊蛋白(PrPSc)。
根据他的观点虽然PrPC和PrPSc均为253个氨基酸组成的糖蛋白，都是由位于第20号染色体上的朊蛋白基因(PRNP)编码，两者的一级结构相同，但是他们的二级和三级结构不同。PrPC为α螺旋结构，可溶于水，可被蛋白酶水解；PrPSc为β折叠结构，不溶于水，不能被蛋白酶水解，也不能被核酸酶破坏。大量PrPSc沉积在脑组织中形成斑块，导致神经元死亡和星形胶质细胞增生，形成海绵状脑病。
随着朊蛋白病的分子基础研究不断深入，CJD患者的基因分型也得到了进一步细化，sCJD的临床表现与PRNP基因型以及PrPsc类型相关，根据PRNP基因129密码子的多态性及PrPSc蛋白酶抗片段(1型或2型)，sCJD被分为6个亚型，MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2。MM2型又根据临床病理学的表现分成了两个亚型，MM2皮层型和MM2丘脑型。PRNP的基因型和PrP类型在sCJD的临床表现有着重要影响。
sCJD好发于中老年人，临床主要表现为迅速进展性痴呆、肌阵挛、共济失调、视觉损害、无动性缄默等，其中迅速进展性痴呆是最常见的早期临床表现。sCJD病情进展较快，平均生存期在4个月左右，1年内85%的患者死亡。本组37例患者中，除1例入院时为无动性缄默状态外(该患者入院前曾有痴呆状态)，其余患者入院查体均存在不同程度痴呆状态，出现认知损害症状的平均时间是4.4个月，最长24个月，最短为10天。肌阵挛出现率为64.86%。
据文献报道肌阵挛是sCJD持续存在时间最长的症状，比例在90%。本组患者肌阵挛比例较文献报道低，考虑与部分患者起病初期就已确诊并出院有关。
脑电图检查相对简便易行，本组患者有35例行脑电图检查，17例出现周期性尖慢复合波，比例为53.13%。在CJD不同阶段脑电图检查会有不同结果，在病程早期表现为非特异的弥漫性慢波，在病程中晚期(8~12周)才出现具特征性的周期性尖慢复合波，也称为周期性三相波，因此脑电图对早期诊断不敏感，有局限性。
一些脑脊液的生物学标志物对诊断有意义，其中14-3-3蛋白被认为对CJD诊断有重要意义。14-3-3蛋白存在于一些健康组织，当在脑脊液中检测出来提示大脑存在广泛性损害。脑脊液14-3-3蛋白检测在CJD诊断上具有很高的特异度(92%~96%)，但在其他急性起病的神经系统疾病，如脑炎、缺血性脑卒中或癫痫发作时也会升高，临床医生排除这些疾病后，本项指标对CJD诊断具有较高价值。
本组患者中14-3-3蛋白阳性率为61.11%。随着对本病研究的不断深入，出现一些新的检测方法，如：RT-QuIC、PMCAQuIC等。这些检测方法不论是单独检测，还是联合应用于如尿液，鼻拭子来检测PrPSc均为无创检测手段。如果能够在临床工作中被应用，无疑对CJD诊断有巨大意义。
头MRI改变是识别CJD的重要特征。在2010年疾病预防控制中心出版的指南中将核磁影像学改变作为sCJD诊断标准之一。本组有35例患者在T2WI/FLAIR/DWI出现双侧大脑皮层广泛高信号，特别在DWI相上呈花边样改变，同时出现尾状核，豆状核异常信号12例。Shiga等指出，DWI诊断CJD的灵敏度为92%、特异度为94%，远比脑脊液14-3-3蛋白和脑电图敏感。sCJD典型表现是皮层花边样改变，多称为“花边征”，也有称为“绸带征”，形成原因是大脑灰质的海绵样变。本组患者中头MRI DWI表现为花边样改变为94.59%，是本组患者所使用辅助检查手段中阳性率最高的。DWI在早期诊断上更为敏感和特异，可以实现鉴别诊断。Vitali等研究表明，使用DWI可以将CJD与表现为迅速进展性痴呆的非朊蛋白病区分出来。
在这37例很可能sCJD患者中，患者临床表现差异的原因可能与PRP的不同基因型有关。根据Yasushi结果，起病最早是VV1型，平均起病年龄在39.3岁；MM1型起病最晚，平均为65.5岁；MV2型患者的病程持续时间最长为17.1个月，而MM1型病程最短，平均为3.9个月。在临床表现方面，MM1型和MV1型表现为快速进展性痴呆，早期即出现肌阵挛，脑电图出现周期性尖慢复合波以及视觉损害；MM2皮层型表现为进展性痴呆；MM2丘脑型表现为失眠、精神异常、多动、共济失调和认知损害；MV2型表现为共济失调，进展性痴呆；在VV1型中仅表现为进展性痴呆；在VV2型表现为共济失调起病，痴呆出现较晚。MM2、MM2丘脑型、MV2、VV2型脑电图无特异改变。临床上常用的辅助检查方法脑脊液14-3-3蛋白在MM2丘脑型中为阴性，在MV2型中部分是阳性，在其他5种类型中为阳性。
本组患者首发症状为头晕18.9%，约占1/5，头晕症状常伴随有行走不稳，考虑是平衡障碍引起的不适感觉。当患者以非特异症状并起病并出现迅速进展性痴呆提示临床医生考虑CJD可能。sCJD早期表现通常不典型，本组有4例患者以视觉症状起病，患者首诊于眼科，后转入神经内科。这些患者的早期诊断存在困难。当考虑患者有可能患有CJD时，但是脑电图表现非特征性或脑脊液14-3-3蛋白阴性，头MRI DWI检查就显得尤为重要。
sCJD的诊断标准最早于1979年提出，当时诊断标准制定依据典型临床表现和当时的辅助检查手段主要是脑电图。Manix等拟订了新的诊断标准：加入了基因亚型分析结果，并将CJD的确诊标准扩展为神经病理学技术和(或)免疫组织化学诊断。
sCJD的诊断金标准是脑组织病理学检查发现朊蛋白。但是脑组织检查的结果与取材部位有关，有时即便做了病理学检查也不能给出明确结论，况且考虑sCJD患者做脑活检或者去世后做尸检并非易事。很可能CJD的诊断依靠临床特征性表现，以及至少一种的亚临床证据[脑电图，脑脊液化验和(或)MR异常]，临床诊断标准是迅速进展的痴呆和至少2 种的下列4项临床表现：肌阵挛，视觉损害或小脑功能异常，锥体系或锥体外系特征和无动性缄默。排除其他疾病。
sCJD临床表现可分为3个阶段，第一阶段患者通常表现为非特异症状，如精神症状，视觉障碍，记忆力下降，这时在头MRIDWI相上可见到皮层的花边样改变，对诊断有提示作用。第二阶段患者出现迅速进展性痴呆，肌阵挛和脑电图的周期性尖慢复合波改变。第三阶段患者表现为无动性缄默。患者大多因为感染，肺炎，呼吸衰竭或者多器官功能衰竭死亡。
sCJD应与自身免疫性脑炎相鉴别，自身免疫性脑炎如边缘叶脑炎，脑干脑炎，小脑炎等也表现为认知障碍，精神行为异常，共济失调，抽搐等，自身免疫性脑炎主要通过抗体检测和影像学上的特殊表现进行鉴别。边缘叶脑炎影像学通常表现为颞叶中部特别是杏仁核、海马在FLAIR/T2WI高信号，而这些区域在sCJD不受累。当考虑有自身免疫因素参与时，应该进行恶性肿瘤相关和自身抗体检查。
sCJD还应与表现为认知精神异常、共济失调的Wernicke脑病进行鉴别，Wernicke脑病主要表现为急性或亚急性起病，通常合并有眼肌麻痹。本病是由于硫胺缺乏导致，大多和酗酒有关，但也有其他原因引发疾病的个案。影像学上表现为丘脑内侧面，中脑导水管，乳头体在FLAIR/T2WI上的高信号，几乎不累及皮层，可与sCJD相鉴别。
头MRI检查，基因检测对怀疑sCJD患者就显得尤为重要。CJD是一种致死性疾病，目前临床上尚无有效的根治方法，临床多为对症及支持治疗。