看图识病（218）：言语迟缓+认知功能下降
一名17岁女孩，5岁起有语言迟缓史，上下肢无力，13岁起认知能力下降。
T2WI（A）和FLAIR（B）显示心室周围和深白质的双侧对称融合区信号异常。注意皮质下U型纤维的典型保留（A，箭头）。增强前和后T1WIs（C和D）显示缺乏相关的强花；血管周围白质可见微妙的“tigroid”模式（D，箭头）。
答案：异染性脑白质营养不良
患儿女, 2岁5个月, 因“运动、智力进行性倒退13个月”于2016年6月27日来我院就诊。
患儿入院前1年因当地诊断手足口病后1周左右发现走路不稳并呈进行性加重, 伴有四肢肌张力增高, 于多家医院就诊, 患病15 d全脊髓MRI、头颅MRI平扫+弥散成像、脑脊液常规、生化均未见明显异常。
肌电图示多发性周围神经源性损害电生理改变。所查运动神经及感觉神经传导速度减慢。
体感诱发电位(somatosensory evoked potential, SEP) 示左、右N9~N20和N13~N20峰间潜伏期均延长, 左右P40和T12潜伏期均延长。
先天性代谢缺陷血筛查未见异常, 院外曾诊断病毒性脑炎恢复期, 给予间断康复锻炼及营养神经治疗1年后病情无好转, 并继续进行性加重, 于本次入院前1个月余出现语言进行性倒退, 并伴有全身无力来我院就诊。
入院查体：神志清, 精神反应可, 呼吸平稳, 三凹征 (-) 。无颈抵抗。双侧瞳孔等大等圆, 对光反射灵敏。竖头不稳, 能独坐片刻,四肢肌力4级、肌张力增高, 四肢关节挛缩, 拇指内收, 双足背屈受限, 双侧踝关节挛缩内收, 不能独站及行走, 双侧肱二、三头肌反射、双侧膝腱反射、双侧跟膝腱反射、双侧腹壁反射消失, 双侧巴氏征 (-) 、布氏征 (-)、克氏征 (-) 。患儿入院后第3天出现饮水呛咳。
入院后查血尿便常规及血气分析、血生化基本正常, 复查头颅磁共振示, 双侧脑室旁白质及半卵圆中心、内囊后肢、胼胝体压部信号异常。
考虑：脑白质营养不良, 异染性脑白质营养不良, 见图1。
基因结果报告患儿存在芳基硫酸质酶A(arylsulfatase A, ARSA) 基因突变, 为c.224+2T>C杂合突变和c.540-543del CATCins TGTTGG, 杂合突变分别由母亲和父亲携带,见图2。患儿诊断异染性脑白质营养不良明确。
讨论
遗传性白质性脑病, 是一组主要累及中枢神经系统白质的进展性神经遗传病, 又称脑白质营养不良, 分类包括髓鞘化异常、髓鞘化低下、髓鞘囊性变性, 为罕见病。而异染性脑白质不良 (metachromaticleukodystrophy, MLD) 为遗传性脑白质病中一种较常见的染色体隐性遗传性脑白质营养不良疾病。
图1：患儿入院第3天复查头颅磁共振
1.发病机制与临床特点：
MLD是由于ARSA及神经鞘脂激活蛋白B(sphingolipid activator protein B, saposin B, SAP-B) 的缺陷, 使溶酶体内硫酸脑苷酯不能被水解脱硫酸, 而沉积于中枢神经系统的白质、周围神经系统及其他内脏组织如肝、胆囊、肾等, 引起脑白质脱髓鞘病变, 也是溶酶体病中最常见的一种。
其中主要病因为ARSA缺乏, 少数为SAP-B缺乏；确切发病率不详,国外报道MLD的发病率为1/16万至1/4万活产婴儿。
按起病年龄及临床特征可分为婴儿型 (出生后1~2年) 和晚发型 (青少年型和成人型) 。婴儿型临床主要表现为运动能力、智力倒退, 出现视神经萎缩、癫痫发作、痉挛性四肢瘫等表现。而晚发型临床表现不一, 以进行性行走困难为主, 伴有腱反射减弱、神经传导率降低及锥体束征等外周受累的表现, 发病年龄晚者常先出现学习或工作成绩下降、认知障碍和行为异常等。
2.诊断与鉴别诊断：
目前国内对MLD的诊断除了临床表现和影像学等辅助检查外, 确诊主要依赖于实验室检测血白细胞中ARSA的活性。
但在健康人中约1%可出现ARSA活性明显降低至MLD患者水平, 但无临床症状, 这种现象称为ARSA假性缺乏 (ARSA pseudodeficiency, ARSA-PD) , 另外少数MLD患者ARSA活性正常。所以除测定ARSA的活性外, 结合ARSA基因突变分析是十分必要的,通过ARSA基因分析确诊携带者并且为有先证者的家庭提供产前诊断。
ARSA基因位于22q13.33, 全长12426bp, 有8个外显子, m RNA长4 325 bp, 编码的ARSA前体含509个氨基酸, 包括489个氨基酸和20个氨基酸的信号肽的成熟ARSA。基因检查对该病有确诊意义。
有报道欧洲最常见的热点突变为459+1G>A、P426L、1178s；另有文献报道,459+1G>A与1277C这2个基因的突变在国外患者中占很大比例。国内已报道的基因突变为c.954G>A、c.887G>T、c.911C>T、c.251G>A、c.296G>T、c.862C>T、c.1338dup C、c.179-180dup C。
在该受检者中发现的ARSA基因c.224+2T>C和c.540_543delCATCins TGTTGG均为杂合突变, 前者导致剪切位点发生改变, 后者导致氨基酸三联密码子阅读框发生改变, 理论上这2个基因突变均具有致病性, 可是这2个致病基因均未见文献报道。
3.治疗与预后：
本病目前无有效的治疗手段, 早期以对症为主, 康复治疗有助于保持肌肉功能、活动能力及延缓运动功能倒退。亦有报道应用骨髓移植、酶替代治疗或联合细胞移植和基因治疗, 目前处于探索阶段, 尚无确切疗效。
本例患儿曾经辗转就诊于多家医院, 由于在发生手足口病之后出现了易染性脑白质营养不良的临床表现, 更多思路聚集在患儿曾经患有手足口病, 但相关辅助检查和疾病发展又难以解释其相关性。
最终复查的头颅磁共振明确了诊断, 基因检测结果又进一步证实。回顾此例, 患儿第1次于院外查头颅磁共振未见异常,可能与患病早期影像学尚未出现特征性改变有关。最近随访患儿基本丧失了运动功能, 伴有频繁的癫痫发作。
通过本例患儿的诊断过程提示, 在临床中要加强对异染性脑白质营养不良这一疾病的认识, 对于疾病诊断后病情进展或有变化的一定要重新进行诊断评估, 防止误诊。
同时作为神经科医生应当有更广的临床思维,仔细分析病史, 不拘泥于既有检查及诊断结果, 合理应用现有检查手段, 为疑难复杂病例的诊治提供佐证。
图2：患儿及其父母ARSA基因测序结果
参考文献：张增军,孙泽玉,廖浩然,赵晓荣,刘勇,王珺,杨圣海,李尔珍.误诊为病毒性脑炎后遗症的异染性脑白质营养不良1例报告[J].北京医学,2018,40(05):489-490+495.