急性播散性脑脊髓炎的诊治研究进展
0 引言
急性播散性脑脊髓炎是一种以急性亦或亚急性起病的大范围累及大脑白质的急性炎症脱髓鞘性疾病，该疾病是由免疫反应介导的，具有单相病程、多发病灶、病程发展快速等特点[1]。好发于儿童和青年人，ADEM发病最主要年龄阶段为5～9岁，性别与发病率高低无显著差异[2]，部分成人可出现。有感染、出疹及疫苗接种事件的人群更易发生，部分病例也可无任何前驱病史。
ADEM临床症状复杂多变，且轻重程度不一，与病变侵害的部位和严重水平有关[3]，其临床症状起初时不具有特征性，有头痛、呕吐、发烧等表现，然后伴随着病情越来越严重，有脑病、锥体征、共济失调、偏瘫、视神经炎或其他脑神经损害、惊厥、脊髓炎综合征及言语障碍等中枢神经系统症状[4]。
依据国际儿童多发性硬化研究组（International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group, IPMSSG）制定的儿童ADEM诊断标准进行诊疗，但报道指出现如今成人型的ADEM也越来越多[5]，而尚且并没有国内外公认的诊断标准。而且ADEM的发病具体机理也仍未完全明了。因此对ADEM相关的可能病因、发病机理、诊断及鉴别诊断做一综述，以此获得对ADEM该疾病更进一步的认识和了解，指导该疾病的诊治尤其重要。
1 病因
1.1 感染
部分ADEM常见于感染后，被称为感染后脑脊髓炎（Postinfection Encephalomyelitis, PIE），是ADEM最常见类型。该类型由麻疹、风疹、腮腺炎、水痘、流感病毒、A组β型溶血链球菌、支原体、立克次体，疟原虫等各种病原微生物感染而引起。前驱感染发生的时间可以是发病前2～30 d，甚至更久，目前尚未定论[6]。
1.2 疫苗接种
少数人在接种疫苗后会出现ADEM，被称为疫苗接种后脑脊髓炎（Post-vaccination Encephalomyelitis, PVE）。曾有报道指出在接种狂犬病、结核、麻疹、流行性乙型脑炎、百日咳-白喉-破伤风、流行性感冒、风疹、脊髓灰质炎、乙肝及人乳头状瘤病毒等疫苗（Human Papillomavirus Vaccine, HPV）后有出现脑脊髓炎的案例。在Langer-Gould等人的研究中报道，只有在接种疫苗后的最初14天和30天内，中枢神经系统脱髓鞘疾病在不到50岁的人群中发生比例更高，但不会出现更长的持续时间[7]。
1.3 原因不明
还有一些患者在起病前从未接受过疫苗接种，也没有感染前驱病史，无法找到很详细的原因所以被称为特发性急性播散性脑脊髓炎。有研究总结了PVE发病率较高的主要疫苗分别是狂犬病、流行性乙型脑炎、麻疹、乙肝、流行性脑脊髓膜炎等，而其他疫苗所占比例不到5%[8]。但也有研究结果并未证明接种乙肝、流感等疫苗与ADEM风险的增加之间存在关联，同时还表明在接种其他几种疫苗后不久出现ADEM的先前病例报道可能代表巧合的时间关联，而不是真正的因果关联[9]。
2 发病机制
目前认为免疫因素与急性播散性脑脊髓炎的发病有很大的相关性，外界环境及遗传相关易感性等因素引起B细胞及T细胞自身免疫耐受性破坏而致病，主要可能与以下机制相关。
2.1 分子模拟学说
研究表明多数病原微生物的抗原和人体的髓鞘蛋白存在着同源的片段，它可以刺激自身人体体内产生免疫反应性T细胞[10]。B细胞或树突状细胞等抗原提呈细胞，在被病原体侵袭时对病原微生物进行加工致使T细胞被激活，激活的T细胞又会反向刺激特异性抗原B细胞，被激活的T细胞和B细胞随后进入中枢神经系统进行常规免疫监测；即使病原微生物被清除，抗原特异性细胞在中枢神经系统正常免疫监测中损害了中枢神经系统髓鞘蛋白[11]，发生免疫反应引起脱髓鞘病变，形成了多发的播散性小病灶，也可能经过局部抗原呈递细胞 (如小胶质细胞) 再被激活，导致抗假异体抗原免疫反应，以致最开始的生理免疫成为损害机体的自身免疫，也或者是由一个或多个病灶彼此相融合在中枢神经系统脑白质中构成较大病灶呈，小静脉周边被产生的炎性反应相关细胞而围绕构成了袖套状的浸润改变。
2.2 旁路激活途径
当人体中枢神经系统被外界病原微生物侵犯后刺激自身机体产生免疫性反应，人体存在的正常血液-脑脊液屏障遭受损害，本身存在于人体中枢神经系统中特有的自身抗原物质从受损的血脑屏障中释放出来进入血液，再经过自身淋巴器官等的加工与处理，诱发自身机体中的T细胞爆发变态性反应，继而损害中枢神经系统。
2.3 自身抗体
近些年来，有许多抗体被证实与ADEM及神经系统急性脱髓鞘疾病有关，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG) 与儿童ADEM的相关性得到证明[12,13]。Duignan等[14]研究报道约64.3%ADEM患儿血清MOG抗体阳性，而在存在病情复发的ADEM儿童患者中，血清MOG抗体被检测阳性率可达到95%以上，表明ADEM复发的危险因素有可能与MOG抗体有一定关联。疾病的早期机体中会出现MOG，当疾病逐渐进展其抗体的滴度下降预示着较好的临床预后[12,13]，但成人型ADEM是否与其相关，目前未见相关研究资料。同时有研究表明，视神经炎、脊髓炎和脑干脑炎也与抗全长构象完整的人类MOG抗体之间有着紧密的联系[15]。有研究提示在儿童患者核磁共振的特征及疾病预后方面与体内是否存在MOG抗体之间并无明显相关性[16]。同时观察到一些既往确诊为ADEM的患者，假如检测到其体内MOG抗体一直存在，最终有很大的可能发展为多发性硬化[17]。有报道显示在极少数ADEM患者体内检测到了水通道蛋白4 (aquaporin 4, AQP4）抗体[18]和自身免疫性脑炎特异性N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）抗体[19]，而上述两种物质为视神经脊髓炎谱系疾病的特异性抗体，但此现象的具体意义并不十分明确。
2.4 趋化因子和细胞因子
对于ADEM患者体内的多种趋化因子及细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor alpha, TNF）-α，干扰素（interferon, IFN）-γ及白细胞介素（interleukin, IL）-4、5、6等也有部分实验报道，结果显示其较对照组的血液或脑脊液含量显著增高[20]。
2.5 遗传易感性
有研究实验显示在ADEM患者体内人类白细胞抗原HLA-DQB1*05和HLA-DRB1*16的基因被检测率显著升高，从而提出遗传易感性可能与该疾病有联系[21]。
3 诊断
至今还不曾有非常准确的标志性的实验室指标用于急性播散性脑脊髓炎的诊断，而临床症状和体征及影像学资料为诊断该疾病的主要依据，但前驱病史的存在与否并不是诊断ADEM的特异指标[22]。临床表现包括多灶性神经功能障碍、局灶性病变表现、脑膜及锥体外系侵害症状、脊髓受累症状等，脑脊液细胞计数可以单核细胞为主的轻度增加，可发现寡克隆带，以上都是诊断急性播散性脑脊髓炎的重要参照依据点。
头颅核磁共振以长T1长T2异常信号影为主要特征，病变呈多发病灶、不呈对称性，分布于皮层下白质、脑室周围、脑干、小脑、丘脑等部位较多见[3]。脊髓白质也可出现病灶，相关文献报道脊髓受累率为11%～28%，以累及颈胸髓为主[23]。
现如今成人型ADEM到目前还没有出现国内外公认的诊断规范，一般还是排他性诊断，现阶段主要按照IPMSSG于2012年修改后的标准来诊断ADEM[24]。
3.1 单相型ADEM
第一次出现的呈急性或亚急性起病表现为多病灶受到侵犯的脱髓鞘疾病，脑病表现无法用发热解释清楚。存在弥漫性多部位受损伤的临床症状与体征，同时还会表现出行为异常和意识障碍等脑病症状，上述症状或核磁共振的表现在给以糖皮质激素治疗后较前有改善，有时也会遗留一些后遗症；三个月后出现的新发的ADEM病症，但并没有发生新的临床表现或影像学相关资料。
头部核磁共振表现为弥漫性、边界模糊、病灶直径大小约1～2 cm，以大脑白质受侵害为主，核磁共振长T1脑白质病损区很少见；深灰质区域如丘脑或基底神经节等也会出现病灶，少部分患者可见单独受累的孤立性大病灶。
3.2 多相型播散性脑脊髓炎（multiphasic disseminatedencephalomyelitis, MDEM)
2012年IPMSSG将2007年制订的ADEM诊疗规范作出了进一步的修改与调整，将多相型ADEM的诊断加入了原诊断的复发型ADEM (recurrent disseminated encephalomyelitis, RDEM）。新标准中多相型ADEM的定义为首次发病的ADEM相隔3月或以上更久的时间后，再次出现的ADEM事件，考虑与先前临床和核磁共振发现的新病灶或复发病灶可能有关系。与类固醇使用的时机不再相关[24]。
根据ADEM诊断标准，脑病常见症状包括意识障碍和精神行为异常是其诊断的必要条件。但近年来关于ADEM是否必须具备脑病的表现及脑病具体表现如何明确界定的争议越来越多。在成人型ADEM中，临床特征表现为长节段脊髓炎的所占比例较多（83%），但存在脑病症状的患者只占一部分（22%～54%）[25,26]，以上数据见于国外的文献报道。而目前国内并没有相关的统计结果，根据临床资料来看成人型ADEM中同时不伴脑病症状的患者似乎见的不多。
Koelman等[27]进行的一项多中心大样本研究中，将无脑病但有其他典型ADEM表现的患者纳入分析，发现符合IPMSSG诊断标准的儿童患者仅占70%。有研究回顾性分析了52例2008～2015年按照丹麦实施的临床ADEM诊断标准（脑病及多灶性神经功能障碍并不是诊断ADEM的先决条件）诊断的丹麦病人平均随访4.5年，和IPMSSG的诊疗规范相比较而言，发现仅71%的病人有脑病，50%的病人有多发病灶性中枢神经系统功能异常，而完全符合IPMSSG诊断标准的患者仅占35%。因此，该研究人员提出观点以为当今阶段IPMSSG制定的关于ADEM的诊断规范太过严苛，当MRI及其他临床特征符合ADEM时，脑病及多灶性神经系统损害支持诊断，但并不是必须的，IPMSSG诊断标准的下一次更新将需要考虑这些发现[28,29]。
4 鉴别诊断
按照头颅核磁共振的影像学特征对ADEM的鉴别诊断予以分类：（1）脑组织多灶性病变，与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、原发性中枢神经系统血管炎、系统性红斑狼疮、白塞病、桥本脑病、线粒体脑病、病毒性脑炎等鉴别；（2）双侧丘脑或纹状体受病灶，格外注意辨别静脉窦血栓形成、急性坏死性脑病、EB病毒性脑炎等；（3）双侧弥漫性脑白质被侵害，很容易与脑白质营养不良、大脑胶质瘤等相混淆；（4）出现有瘤样脱髓鞘病变的特征和星形细胞瘤的临床特点很相似。因为临床上ADEM的症状表现变化多端，所以现今国内外还没有准确的一致的诊疗标准，临床上出现误诊、误治也是常有之事。
本文简要概述几种常见疾病与急性播散性脑脊髓炎的鉴别特点，具体如下：
（1）病毒性脑炎：两种疾病都会有发烧、头痛、意识障碍和精神行为异常等相同的临床表现，不同之处在于病毒性脑炎是脑实质组织接受到病原体微生物的直接性攻击，会产生更严重、更显著的脑实质受侵害的症状，脑脊液中相关病毒抗体滴度等各项化验指标较正常增高或病毒聚合酶链反应结果为阳性表现，头颅核磁核磁共振以脑皮质受侵害的影像学特点为主。而ADEM不仅存在上述脑组织病变，还可以有其他部位累及包括视神经、脊髓和周围神经等受到损害的症状，头颅核磁共振上会出现以脑白质为主要受损部位的弥漫性、多发病灶的长T1长T2异常信号灶。病毒性脑炎和急性播散性脑脊髓炎两种疾病对临床药物治疗的疗效反应也表现的有差别，前者相比较后者而言不仅治疗的时间长而且很容易出现认知功能异常的后遗症，而应用肾上腺皮质激素来治疗ADEM其治疗效果整体较好，绝大部分患者恢复较好。
（2）多发性硬化：ADEM与第一次发病的多发性硬化患者很难以相互区分。ADEM发病在儿童及青少年人群中占比较多，成年人亦可出现此病症；多有具体清楚的前驱感染或疫苗接种史；可出现癫痫发作、脑病表现等症状体征；单相病程常见；头颅核磁共振可见大范围灰白质受累的征象，病灶越大暗示病情越严重，反之病灶越小暗示病情越轻；脑脊液化验细胞计数表现正常或小幅度增多，一般缺少寡克隆带；糖皮质激素疗效多数效果较好。多发性硬化的发病群体主要为成年人，女性发病比率高于男性；不一定有前驱病史；癫痫发作不多见；病程特点上会有时间的多发性；脑脊液化验细胞计数常规不会多于50×106/L，多数可以检测出寡克隆带；肾上腺皮质激素治疗多发性硬化的效果不明显。
（3）视神经脊髓炎：该疾病的病灶部位主要位置在丘脑、间脑、第三、四脑室及侧脑室旁，当损伤病灶出现在间脑或丘脑时会呈现出认知功能异常及意识障碍等症状。所以，初次起病的视神经脊髓炎谱系疾病在临床上常会出现上述两个部位被侵犯的症状特征。而当脑白质出现弥漫性病灶时则与ADEM之间的鉴别难有准确的界定。ADEM累及的病变范畴主要聚集于脑皮质区域及灰白质相交部分，为散发、多灶性，体内多检测不到AQP4抗体的存在；而水通道蛋白四周脑室-导水管-中央管旁组织是视神经脊髓炎主要被侵犯而受到攻击区域，抗水通道蛋白4抗体在大多数患者体内被检测到为阳性。
（4）原发性中枢神经系统血管炎：该病的特点表现为血管炎病变只侵犯中枢神经系统血管，而其他部位的血管并不会产生炎症性改变。头痛是最常见的症状，可出现局灶性、多灶性或弥漫性脑部损害临床表现，大部分患者起病方式呈现为急性或亚急性，也可为缓慢进展。当出现病因不清楚的后天继发性的神经系统损害的临床表现，如发病特点以脑膜炎或脑卒中样发病的青年病患则怀疑该病的可能性大。进行脑血管造影加上脑组织活检对该疾病的确诊会提供可靠依据。
（5）急性吉兰巴雷综合征：本疾病发病前1～3周的时期有上呼吸道感染的前驱病史，肢体对称性无力并逐渐发展，上下肢体腱反射变弱或不存在，肢体运动异常比躯体感觉异常明显，颅脑神经可受累，脑脊液化验出现蛋白-细胞分离现象，脑实质、脑膜和脊髓不会遭到损害，无异常脑电图波形，病程有自限性。假如发现有脑实质、脑膜及脊髓也被侵犯的临床资料，则可排除此诊断。
5 结语
目前对于ADEM该疾病的详细病因及完善的发病机制仍没有很确切的论断，仍有很大的研究与探讨空间。急性播散性脑脊髓炎在中枢神经系统的脱髓鞘疾病中普遍可见，当患者存在急性脑病症状及多灶性神经功能障碍，则需高度怀疑此病的可能，但当不具有典型脑病，而具有其他ADEM的典型表现是否可诊断为ADEM还需进一步探讨。其临床诊断标准仍需经过更多的研究和长期的随访，而病理活检及基础实验成果将有助于完善和强化诊断标准，同时免疫学领域的探讨可能会发现具有特征性的生物学标志物，以寻求重要的诊断理论依据。坚信未来在大家的共同努力与奋斗下，ADEM的诊治有望取得里程碑式的进展。
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