病理确诊的原发性中枢神经系统血管炎8例分析
原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of centralnervous system，PACNS)是一种少见的仅累及中枢神经系统的疾病，病因不明，可能与自身免疫相关，临床主要表现为头痛、认知功能障碍、癫痫发作及神经功能缺损。实验室检验(血和脑脊液)及影像学特点均缺乏特异性，病变部位(脑、脊髓及脑膜)活检是诊断该病的金标准。在治疗及预后方面，不同病理类型的PACNS对激素及免疫抑制剂的敏感性差别较大，预后有所不同。现回顾分析海军总医院2008年1月至2015年5月收治的经脑组织病理确诊的8例PACNS患者，报告如下。
对象与方法
一、一般资料
入组标准：采用2009年Birnbaum和Hallmann[1]在Calabrese诊断基础上进行的修订标准：①有组织活检标本确切的血管炎证据，确诊PACNS；②发现MRI血管造影异常及CSF结果与PACNS表现一致，却没有组织学证据时，应考虑血管炎的可能。本组8例患者均符合第一条PACNS的确诊标准。
二、方法
回顾性分析所有患者的临床资料、实验室检查和影像学资料。实验室检查包括血沉、CRP、ANCA、ANA谱、类风湿因子、抗链O、免疫球蛋白以及脑脊液检查。影像学包括头颅MRI、MRA、SWI及DSA检查；行脑组织病理检查8例，其中无框架立体定向脑活检7例，开颅手术1例，病理标本行HE、髓鞘及免疫组化系列染色(CD3、CD20、CD68、Ki-67等)，脑组织病理切片依据血管壁的结构改变特点进行分类：①肉芽肿型血管炎；②淋巴细胞型血管炎；③坏死型血管炎。
结果
一、临床特点
本组男女各4例，急性和亚急性起病各4例。发病年龄24~58岁，中位发病年龄38岁。首发症状：头痛2例、头晕2例、肢体活动不利1例、眼球突出1例、视物模糊并复视1例、睡眠增多1例。后续主要症状：头痛4例、肢体活动不利4例、认知功能减退2例、癫痫发作2例、意识障碍2例、视物不全1例、复视1例。
二、辅助检查
1.实验室检查：
CRP升高1例。尿便常规均正常。ANCA血管炎相关抗体检查均阴性。类风湿性关节炎因子阳性1例，抗链“O”及抗核抗体阳性1例。脑脊液检查6例，脑脊液压力增高4例，压力范围180~280mmH2O；脑脊液常规异常，其中白细胞增多4例，红细胞增多6例。脑脊液生化及免疫：氯化物降低3例(110~116mmol/L)，糖降低2例(1.5~1.9mmol/L)，蛋白增高4例(467~5048mg/L)；脑脊液IgG合成率增高1例，寡克隆区带阳性2例。
2.影像学：
头颅MRI检查8例，其中单侧病灶5例，双侧病灶3例。病灶呈片状及斑片状。单纯脑受累7例，脑和脊髓同时受累1例。病灶分布：额叶3例、顶叶3例、颞叶3例、岛叶3例、小脑2例、胼胝体1例、丘脑1例、颈髓1例、脑膜1例、枕叶1例。T1WI示稍长及长T1信号7例，短T1信号2例，T2WI示稍长及长T2信号8例。头颅增强MRI7例，不均匀强化6例，均匀强化1例，见图1A-D。DWI检查3例，均为高信号。头MRA检查3例未见异常。DSA检查3例，均为正常。
3.脑组织活检：
①淋巴细胞型血管炎6例：主要表现为以血管周围大量淋巴细胞及少量浆细胞浸润为特点，而脑实质内炎症并不明显。②肉芽肿型血管炎1例：病理特点为以血管为中心的单核细胞浸润和肉芽肿形成；以淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润构成肉芽肿结构，可见到巨细胞和郎格汉斯细胞。③坏死型血管炎1例：主要表现为血管壁急性炎性反应、透壁样血管坏死和内弹力层破坏，见图1E-H。
三、治疗与预后
给予大剂量激素冲击治疗，甲泼尼龙1g/d开始，每3d减半递减至80mg，后改用口服泼尼松或甲泼尼龙治疗。环磷酰胺每周1g静滴治疗，连用3~4周后改用复方环磷酰胺100mg/d口服，约2个月后改用硫唑嘌呤100mg/d口服维持。本组患者单独大剂量激素冲击治疗3例，大剂量激素冲击联合环磷酰胺治疗2例，激素(起始剂量240mg/d)联合环磷酰胺(1g/周)治疗1例，激素(起始剂量强的松60mg/d)+吗替考酚酯+羟氯喹治疗1例，自动出院1例。7例用药患者临床症状2~4周后均有不同程度好转，3~6个月后复查影像，同时观察患者的临床表现，均取得较满意疗效。
讨论
PACNS是一种仅累及中枢神经系统的血管炎性疾病，脑中小血管及软脑膜的微血管最易受累，脊髓累及较少，临床表现与颅内责任病灶相关。由于脑和脊髓受累部位不同，临床特点呈多样性表现，因此，单凭临床资料、实验室和头颅影像学检查确诊比较困难，而病灶脑组织病理活检是诊断PACNS的金标准。PACNS的临床症候主要表现为局灶性或弥漫性神经功能缺损[2]。本研究中8例患者首发症主要表现为头痛(2例)和头晕(2例)，其他如肢体活动不利、眼球突出、视物模糊并复视也作为首发症状出现。病程中后续的主要症状依次为头痛(4例)、肢体活动不利(4例)、认知功能减退(2例)及癫痫发作(2例)；而视物不全、复视等少见症状也可出现(1例)。头痛既可作为首发症状出现又是整个病程中的主要症状，与国外文献报道[3]基本一致。而肢体活动不利、癫痫发作、认知功能减退等也是PACNS的主要症候，这些症候的出现与颅内血管炎导致的责任病灶相关。PACNS累及颅神经并不多见[4]，而视神经受损出现视力下降及视野缺损报道最多[5]，本组仅有1例患者出现视野改变，表现为视物不全，分析原因与视觉传导走行通路较长有关。
图1：1例患者头颅MRI和脑组织病理结果
本组PACNS患者均进行了头颅MR检查，单侧病灶较双侧多发，大脑最易受累(8/8)，脊髓少见受累(1/8)。大脑受累以额、顶、颞、岛叶最常见(3例)，而枕叶最少(1例)。头MR主要表现为长T1及长T2信号，个别患者出现短T1信号，可能与头颅MR采集时期以及合并渗血有关。DWI检查3例均见到高信号，文献报道病灶DWI高信号而ADC呈低信号时，血管炎的可能性较大[6]，但本组为回顾性研究，均未行ADC检查。头MR增强7例(不均匀强化6例，均匀强化1例)，PACNS强化病灶表现为斑点状及片状的不规则和不均匀强化，部分环形强化，而均匀强化少见。本组1例患者头MR呈环状强化且占位效应明显而误诊为胶质母细胞瘤行手术切除[7]。文献报道核磁灌注成像(PWI)和高分辨核磁(HR-MRI)均有助于血管炎的诊断[8]。DSA示血管呈节段性串珠样改变可提示血管炎的可能性。但文献报道DSA的特异度及敏感度仅为30%和27%[2]，本组3例行DSA检查者均未发现异常。
实验室检查主要用于排除诊断，本组患者中有抗链“O”、抗核抗体及类风湿因子滴度升高，但通过详细的免疫检查排除合并系统性免疫病的可能。脑脊液检查多无特异性，文献报道经活检病理确诊的PACNS患者中80%~90%的CSF检查结果异常，部分可出现IgG合成率增加及寡克隆区带阳性[9]。本组脑脊液检查6例(异常改变5例占83.3%)，寡克隆区带阳性2例；本组6例脑脊液可见到红细胞，提示PACNS伴有渗血的可能性。
脑组织病理是确诊PACNS的金标准。由于病变的局灶性和阶段性分布特点，其阳性率占50%~75%[10]。根据脑组织病理形态学特点PACNS可分为肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎和坏死性血管炎3种类型。国外文献报道[11]肉芽肿性血管炎最为常见(占62.5%)，病理特点为以血管为中心的单核细胞浸润和肉芽肿形成为特征，可伴有血管壁的损害；淋巴细胞性血管炎次之(占25%)，典型表现为血管壁周围大量淋巴细胞浸润，同时可见少量浆细胞；而坏死性血管炎最少(占12.5%)，以血管壁的急性炎症反应、透壁样血管坏死和内弹力层破坏为主要病理特点，预后较差。本组8例均经脑组织活检证实为PACNS，其中淋巴细胞性血管炎最为多见(6/8)，与国外文献报道不同，病理类型的不同可能与发病原因、种族等相关，也可能与入组病例较少有关。而肉芽肿性血管炎和坏死性血管炎相当。脑组织活检免疫组化染色以T淋巴细胞浸润为主要表现。本组所有患者均表现为CD3染色阳性表达明显。鉴别诊断应与中枢神经系统淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿以及Clippers鉴别，另外需注意取材部位以及活检前糖皮质激素的使用。
PACNS推荐的标准治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺[12]。大样本队列研究表明单用糖皮质激素或联合环磷酰胺治疗均可明显改善患者的临床症状，有效率达81%[13]。本组7例患者使用了激素治疗，其中单纯给予激素冲击治疗2例，大剂量激素冲击治疗+抗感染治疗1例，激素联合环磷酰胺治疗3例，后期调整为硫唑嘌呤治疗维持，小剂量激素+及吗替考酚酯+羟氯喹治疗1例，治疗1个月后上述症状明显好转，与文献报道一致。
综上所述，PACNS的临床表现、实验室检查和影像学表现均缺乏特异性，确诊需依靠脑组织病理，但脑组织病理也受到取材部位、活检前糖皮质激素应用等多重因素的影响，因此，在脑组织病理标本读片时也应结合临床及影像学检查做出诊断。