复发非典型性脑膜瘤的治疗(附3例报告)
非典型性脑膜瘤(atypical meningioma，AM)是WHOⅡ级脑膜瘤中最常见的类型。2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类方法被广泛应用以来，AM增加了约30%[1]，占全部脑膜瘤的5%~10%[2]。随着2016版将“脑侵袭”提升为AM的一项独立的诊断标准，AM还会进一步增多。AM切除后易复发，复发风险是WHOⅠ级脑膜瘤的8倍[3]，5年复发率在40%~50%[4，5]，占复发脑膜瘤的20%~25%[2]。本文报道3例复发AM的治疗经验。
1病例资料
病例1：女，59岁，以头痛伴四肢无力1年于2011年12月入院。MRI示右额部异常强化的实体性占位性病变(图1)。全麻下骨瓣开颅，颅骨内板广泛增生，肿瘤形状不规则，质韧，血供丰富，与相邻脑表面界限不清，基底位于凸面硬脑膜，将肿瘤及受累的硬脑膜和颅骨内板完全切除，达到Simpson0级，硬脑膜缺损用人工硬脑膜修补。术后病理诊断为AM(Ki-67<10%)。术后放疗。以MRI增强扫描密切随访(1次/3~6月)。2016年1月再次出现头痛，MRI见右侧额顶叶及左侧额叶多发异常强化灶，呈不规则环形、脑回状或结节状，沿脑回表面和脑沟分布，考虑肿瘤复发，再次放疗。8个月后，出现左侧口角不自主抽动，口服左乙拉西坦可控，MRI示病灶范围增大，开始口服替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)120mg/d(75mg/m2/d)，连续42d，之后，按5/28标准辅助化疗方案追加6个周期，每个周期连续口服5d，240mg/d(150mg/m2/d)，间隔21d。随访14个月，除左侧肢体肌力减退，无其他不适，MRI增强扫描见病灶范围缩小。
病例2：女，39岁，以间断头痛5个月余、加重伴恶心1周于2016年3月入院。MRI示右额占位性病变，不均匀显著强化(图2)。术前用3D打印技术模拟颅骨并准备钛网。全麻下骨瓣开颅，见帽状腱膜和骨膜被肿瘤侵袭，颅骨全层被侵蚀呈蜂窝状，硬脑膜明显增厚，肿瘤质韧，血供丰富，与脑表面粘连严重，局部脑组织软化，将肿瘤、受累之硬脑膜(含尾征区域)、颅骨、骨膜、帽状腱膜全部切除，达到Simpson0级，硬脑膜和颅骨缺损分别用人工硬脑膜和钛网修补。术后病理诊断为AM，Ki-67为40%。术后放疗，以MRI增强扫描随访(1次/3~6个月)。术后第12个月再次出现头痛，MRI示右额颞部颅骨内板下团块状异常强化灶。全麻下开颅，肿瘤基底位于颞侧近颅底处硬脑膜，与第一次手术区域相邻，血供丰富，与脑表面粘连严重，全切肿瘤及其基底硬脑膜，达到Simpson1级。病理学诊断为AM，Ki-67为40%。基因检测发现NF2基因存在c.572(p.W191fs)突变，突变丰度80%。术后联用TMZ(360mg/次，1次/d，口服，每个周期连用5日)和贝伐珠单抗(500mg/次，1次/d，静脉滴注，每个周期1次)，共6个周期，每个周期28d。随访12个月无复发。
病例3：女，55岁，以头昏伴右侧肢体不灵活2个月于2013年4月入院。查体示右侧肢体肌力4+级。MRI示左顶部占位性病变(图3)。DSA示双侧颈外动脉、左侧颈内动脉、双侧椎动脉参与肿瘤供血。肿瘤供血动脉栓塞术后，全麻下开颅，颅骨全层破坏(3cm×4cm)，肿瘤质韧，血供丰富，包膜完整，与脑表面界限清晰，基底位于大脑镰并突入对侧，与上矢状窦附着紧密，肿瘤近全切，残留部分侵袭上矢状窦的肿瘤，切除受累之硬脑膜，用人工硬脑膜修补，去骨瓣。病理诊断为AM。术后未作放疗。2017年11月以右下肢无力半年再次入院，右下肢肌力5-级。MRI示双侧顶部及左侧侧脑室三角区占位性病变。全麻下开颅，见硬脑膜被侵蚀，肿瘤质韧，血供丰富，基底位于大脑镰，向两侧生长，但包膜完整，与脑表面界限清晰，肿瘤次全切，人工硬脑膜修补硬脑膜缺损。病理诊断为AM。术后右下肢肌力4-级，拒绝放疗。随访4个月无复发。
2讨论
2.1AM的复发
切除程度是影响AM术后复发的独立危险因素[6]。2007年以来的大多数文献中，AM术后复发率在22%~60%，首次复发距手术时间的中位数在19~66个月[7]。本文3例复发时间与文献报道接近。病例1和病例2均达到Simpson0级切除，但复发时间差异较大，可能与肿瘤细胞增殖和分化程度不同有关(两例Ki-67分别为10%以下和40%)。有学者主张扩大受累硬脑膜和其他组织的切除范围，但对于大多数靠近颅底或中线的肿瘤而言有困难，扩大切除的程度也无依据。可见，了解AM的自然史和生物学行为机制仍是当务之急。
Talacchi等[2]将AM的复发形式分为3种：原位复发、边缘复发和远处播散。原位复发出现在肿瘤原发部位，本文病例3虽可归入此型，但由于原发肿瘤未能全切，其实是残余肿瘤的继续生长。边缘复发发生在原发肿瘤边缘或距边缘2cm以内，病例2属于此型，可能来自脑膜尾征范围内脑膜或脑组织上残余的瘤细胞。远处播散出现在远离原发肿瘤边缘(>2cm)的区域，病例1属于此型，可能与瘤细胞播散或潜在的多灶性生长倾向有关。
2.2复发AM的治疗
复发AM的治疗非常棘手，手术仍是首选，手术效果不如第一次，随着复发次数增多，复发会越来越快[2]。复发AM全切除后的总生存期中位数57~100个月，5年无复发生存率30%~35%[2，6]。辅助性放疗的作用仍未肯定，药物治疗亦无法令人满意[1，6]。
TMZ是近年来颇受关注的第二代烷化剂，已用于治疗胶质瘤和难治性侵袭性垂体腺瘤。自2004年Chamberlain等[8]报道应用TMZ治疗16例复发Ⅰ级脑膜瘤无效后，再无关于TMZ治疗脑膜瘤的报道。2014年，常用来预测肿瘤对烷化剂敏感性的一项指标—MGMT基因启动子甲基化被发现可见于Ⅱ级脑膜瘤和具有AM特征的Ⅰ级脑膜瘤[9]。2016年，Pellerino等[10]应用羟基脲和TMZ使1例复发脑膜瘤在15个月内体积缩小60%。本文2例应用TMZ，其中例1单独应用TMZ，影像学可见肿瘤范围缩小，提示TMZ可能对某些AM有一定的抑制作用。
参考文献（略）