首个食管鳞癌一线“无化疗”方案提交FDA！黄镜教授深入盘点免疫“食”代“去化疗”新前景

当地时间2021年9月29日，FDA 正式受理纳武利尤单抗 (Opdivo) +伊匹木单抗 (Yervoy) 和纳武单抗+化疗药物用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗适应症的申请。标志性的CheckMate -648^[2] 研究不仅取得了一线食管鳞癌全人群总生存期（OS）显著获益的结果，也取得了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）的“去化疗”方案在这一领域的首次成功，有望为该领域一次贡献“O+化疗”、“O+Y”两大全新标准。对于年发病病例32万、死亡病例30万^[1]的食管癌高发国家来说，2021年无疑食管癌免疫治疗的"丰收年"。中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授就晚期食管癌免疫治疗进展、临床应用进行深入解读。

黄镜 教授

中国医学科学院肿瘤医院 内科副主任

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 内科主任

医学博士，教授，博士生导师

CSCO食管癌专家委员会   副主任委员兼秘书长

中国临床肿瘤学协会（CSCO）理事

中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

北京医师协会结直肠肿瘤专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会 常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会 副主任委员

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会 胃癌学组副组长

北京市希思科临床肿瘤学研究基金会 理事

北京市朝阳区青联 委员

《中华结直肠疾病电子杂志》编委

《癌症进展杂志》编委

《中国生化药物杂志》副主编

黄镜教授指出，食管癌是对免疫治疗相对敏感的肿瘤，这可能与其病理特点和基因特征相关。早年发表于《Nature》的文献中，对不同癌种的体细胞突变频率进行了检测，发现食管癌体细胞突变发生率较高。

近年来，食管癌免疫治疗不断取得突破，2021年更是突飞猛进，以CheckMate -648为代表的III期研究点亮了食管癌一线免疫治疗的希望之光。在众多研究中，谈及CheckMate -648研究格外受关注的原因，黄镜教授认为主要有三方面因素：

1.首先，CheckMate -648是食管鳞癌领域样本规模最大的全球性研究；

2.其次，CheckMate -648研究共包括3个队列，除了常规的化疗对照组、免疫联合化疗，还包括双免疫的“去化疗”队列；

3.最后，CheckMate -648研究的两个免疫治疗组均获得了不论PD-L1表达水平的OS阳性结果。

CheckMate -648研究：

样本量迄今最大，首次评估

“去化疗”一线治疗食管鳞癌疗效  

CheckMate -648是一项III期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗（O+化疗组）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y组）用于晚期不可切除或转移性食管鳞癌患者的疗效与安全性。

黄镜教授指出，在以免疫检查点抑制剂为基础一线治疗晚期食管鳞癌的研究中，CheckMate -648是迄今为止规模最大的随机、全球性III期研究，共纳入包括中国在内的来自全球多个国家及地区的970例患者。不仅如此，这也是目前唯一评估双免疫（PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）“去化疗”方案一线治疗晚期食管鳞癌的III期临床研究，因而受到了广泛关注。

CheckMate -648研究设计

全人群OS均获益，

两大免疫治疗方案彰显“食”力  

CheckMate -648研究结果显示，在所有随机人群中，O+化疗组相比单纯化疗组的中位OS（13.2个月 vs 10.7个月，HR 0.74，p=0.0021）显著延长，客观缓解率（47% vs 27%）更高，提示O+化疗可带来全人群获益，不论PD-L1表达。

O+化疗组和单纯化疗组全人群OS/ORR/DoR结果

O+Y组相比单纯化疗组也观察到显著的获益，且同样不受PD-L1水平限制。在所有随机人群中，O+Y组的中位OS为12.8个月，显著优于单纯化疗组的10.7个月（HR 0.78，p=0.0110）；ORR为28%，与单纯化疗组（27%）相当；中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，是单纯化疗组（7.1个月）的1.5倍以上。

O+Y组和单纯化疗组全人群OS/ORR/DoR结果

“免疫联合化疗相较于单纯化疗的OS优效性结果已经毋庸置疑。但更难能可贵的是，CheckMate -648研究中，无论PD-L1表达水平如何，O+Y组相比单纯化疗组均有显著的OS获益；并且O+Y组的中位DoR更长，在所有人群中达到11.1个月，是单纯化疗组（7.1个月）的1.5倍，在肿瘤PD-L1表达水平≥1%的患者人群中更是达到了2倍以上（11.8个月 vs 5.7个月）。”黄镜教授指出，双免疫治疗不仅OS显著获益，且可带来长期缓解，同时有效率与化疗相当。以上结果提示，部分晚期食管鳞癌患者在一线治疗阶段即可摆脱化疗，未来或可进一步探索该方案的优势获益人群，使更多患者免于化疗。

耐受性良好，“去化疗”方案

为患者生活质量带来保障

在CheckMate -648研究中，免疫联合化疗以及双免疫治疗的整体耐受性良好，未发现预期外的不良事件。

令人惊喜的是，O+Y组相比单纯化疗组的3-4级不良事件发生率更低（32% vs 36%）。对此，黄镜教授表示，纯免疫治疗总体的不良事件较化疗少，且两者的毒性反应谱有所差别。双免疫治疗组的毒性反应更多体现为免疫相关不良事件，而化疗的不良事件主要为骨髓抑制、胃肠道反应等。总体而言，双免疫治疗的耐受性好于含化疗的方案。由于化疗的不良反应往往给患者生活质量带来较大影响，未来“去化疗”方案的应用前景广阔。

免疫治疗多点开花，

食管鳞癌/腺癌晚期  

一线、术后辅助“全覆盖”  

同在晚期食管癌领域，黄镜教授表示，基于先前的CheckMate -649研究的结果，纳武利尤单抗联合化疗已经在国内获批用于胃癌、食管腺癌、胃食管连接部癌一线治疗；加上CheckMate -648研究的阳性结果，纳武利尤单抗的获益人群已覆盖了上消化道所有病理类型、疾病部位的癌症的一线治疗，为更多患者带来了新选择。

此外，黄镜教授提到，CheckMate -577同样是一项食管癌领域具有里程碑意义的研究，经同步放化疗序贯手术切除，但仍有病理残留的食管癌患者，纳武利尤单抗辅助治疗对比安慰剂可使无病生存期（DFS）翻倍。这一结果提示，即使是对于接受了彻底的局部治疗的食管癌患者，改善其免疫状况依然具有重要价值。CheckMate -577不仅为这一领域的后续探索奠定了理论依据，也为临床提供了全新的治疗模式。

食管癌免疫时代，

临床应用需多方因素综合考量 

随着免疫治疗在食管癌领域不断“攻城略地”，对于未来免疫治疗的临床应用，黄镜教授指出，还需注意以下多个方面：

第一，PD-L1并不能完全预测疗效。CheckMate -648研究中，PD-L1阳性患者获益更大，但不论PD-L1表达的所有随机患者接受免疫治疗均取得OS显著获益。未来，免疫治疗的疗效预测指标还需更多探索。

第二，联合化疗方案的选择、治疗时长等因素仍需考虑。CheckMate -648研究采用了强度较弱的四周一次FP方案，但在联合纳武利尤单抗后取得“奇效”，ORR对比单纯化疗大幅提升，在PD-L1阳性人群中提升33%（53% vs 20%），全人群中提升20%（47% vs 27%），提升幅度大于同类研究，提示在进行免疫联合治疗时，需注意化疗方案的强度、频率等因素，才能取得1+1≥2的效果。

第三，进一步追求个体化治疗。“在选择治疗模式时，我们要根据患者的具体情况去选择合适的药物、合适的组合。”此外，在治疗中还应关注患者不良反应的发生，从而及时调整。由于食管鳞癌患者多有抽烟、饮酒习惯，与其他的肿瘤患者相比对治疗的耐受性存在差别，因此需特别关注。

参考资料：

[1] WHO, Globocan 2020 China. Available from http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

[2] Chau I, Doki Y, Ajani JA, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma: First results of the CheckMate 648 study. 2021 ASCO Annual Meeting. Abstract 4001.

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